Ибупрофен, напроксен и родственные им нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) ?? предметы за годы обучения ?? все еще есть секреты, которые нужно раскрыть о том, как они работают.
Исследователи из Университета Вандербильта обнаружили удивительные новые идеи о действиях НПВП. Их выводы, опубликованные в сентябре. 25 в естественной химической биологии, поднимают возможность разработки нового класса противовоспалительных и болеутоляющих лекарств.
НПВП блокируют активность ферментов циклооксигеназы, ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
"Примерно три года назад мы думали, что знаем все, что нужно знать об этих ферментах и этих ингибиторах, но мы не знали некоторых деталей того, как они работают," сказал Лоуренс Марнетт, доктор философии.D., директор Института химической биологии имени Вандербильта и профессор биохимии, химии и фармакологии.
ЦОГ-1 и ЦОГ-2 оксигенат (добавляют кислород) липиду арахидоновой кислоты для образования биологически активных простагландинов. Марнетт и его команда обнаружили около 10 лет назад, что ЦОГ-2 (но не ЦОГ-1) также насыщает кислородом эндоканнабиноиды ?? природные анальгетики и противовоспалительные агенты, которые активируют каннабиноидные рецепторы (те же рецепторы, которые активирует марихуана).
Затем следователи сделали загадочное наблюдение. Они обнаружили, что ибупрофен является более сильным ингибитором метаболизма эндоканнабиноидов по сравнению с метаболизмом арахидоновой кислоты.
"Это был один и тот же препарат, по-разному ингибирующий два субстрата одного и того же белка," Марнетт сказал. "Мы этого не поняли."
В текущем отчете исследователи изучили ряд различных типов НПВП для ингибирования ЦОГ-2. Они включали "зеркальное отражение" версии ибупрофена, напроксена и флурбипрофена (эти препараты бывают двух разных химических конфигураций ?? "правая рука" (R) версия и "левая рука" (S) версия ?? ибупрофен, отпускаемый без рецепта, представляет собой смесь обеих форм). Ранее предполагалось, что только S-формы этих НПВП (S-профены) способны ингибировать ЦОГ-2.
Марнетт и его коллеги обнаружили, что R-профены ингибируют оксигенацию эндоканнабиноидов, но не арахидоновой кислоты.
Исследователи также определили, что R-профены избирательно блокируют метаболизм эндоканнабиноидов в изолированных ганглиях задних корешков (нейроны и глиальные клетки из позвоночного столба). Они обнаружили, что обработка этих культур воспалительным стимулом увеличивает экспрессию ЦОГ-2 и стимулирует высвобождение арахидоновой кислоты и эндоканнабиноидов, которые окисляются ЦОГ-2. R-профены подавляли метаболизм эндоканнабиноидов (и повышали их концентрацию), но не арахидоновой кислоты.
Полученные данные предлагают потенциальное объяснение сделанного наблюдения, что R-флурбипрофен обладает анальгетическим действием у людей и подавляет нейропатическую боль на мышиной модели.
"Мы предполагаем, что R-флурбипрофен эффективен при нейропатической боли, потому что он предотвращает метаболизм эндоканнабиноидов с помощью ЦОГ-2; поэтому он поддерживает эндоканнабиноидный тонус и является основой анальгетической активности," Марнетт сказал.
"Это интересно, потому что вы увидите этот эффект только на участках воспаления, где ЦОГ-2 может играть роль в истощении эндоканнабиноидов. Селективные ингибиторы, такие как R-профены, могут представлять новый способ нацеливания на обезболивание без побочных эффектов традиционных НПВП со стороны желудочно-кишечного тракта и, возможно, сердечно-сосудистой системы."
Марнетт и его команда будут реализовывать эту идею, изучая модели нейровоспаления in vivo, чтобы определить, подходят ли эти препараты? а новые соединения они разрабатывают ?? работать, чтобы ингибировать окисление эндоканнабиноидов и поддерживать тонус эндоканнабиноидов.