Исследователи из Университета Пердью обнаружили механизм доставки подавляющих опухоль микроРНК, который устраняет необходимость в токсичных средствах доставки.
МикроРНК или короткие цепи РНК играют ключевую роль в регуляции экспрессии генов. В лаборатории им удалось уменьшить опухоли; лучшие из них действуют как "коктейль из нескольких лекарственных препаратов." Однако доставить микроРНК в опухоль было непросто.
"РНК по своей природе нестабильны; они подвержены разложению в кровотоке. Была выдвинута гипотеза, что если мы хотим использовать РНК в качестве терапии, мы должны защищать ее," сказала Андреа Касински, профессор биологии в Purdue, которая работала над исследованием. "Защитные носители обычно представляют собой своего рода наночастицы, часто частицы, инкапсулированные в липиды. Хотя РНК защищена, защита обычно имеет свою цену.
По ее словам, эти частицы, как правило, немного больше, поэтому проникновение в плотную структуру опухоли может быть затруднено. Многие из этих липидов также токсичны.
В попытке решить эту проблему команда Касински полностью отказалась от средства доставки. Вместо этого они конъюгировали РНК с молекулой фолиевой кислоты. Рецептор фолиевой кислоты сверхэкспрессируется на раковых клетках, но очень мало на нормальных клетках, поэтому они могут нацеливаться на опухоль и избегать здоровых клеток. Фолиевая кислота также необходима для питания человека, что устраняет проблему токсичности.
"Фолиевая кислота способствует росту. Вот почему раковые клетки сверхэкспрессируют рецептор – им нужно больше фолиевой кислоты," Касинский сказал. "Мы просто перехватываем эту идею и говорим: «Хорошо, вы можете получить столько фолиевой кислоты, сколько хотите, но мы собираемся соединить ее с боеголовкой, которая, мы надеемся, выбьет раковые клетки».’"
Незащищенные РНК могут разлагаться двумя механизмами – экзонуклеазой, которая разрезает концы и вгрызается внутрь, или эндонуклеазой, разрезающей середину. Присоединяя РНК к фолиевой кислоте, исследователи защитили по крайней мере один конец. Они не уверены, является ли это конец, который обычно пережевывают, но, похоже, фолиевая кислота стабилизирует РНК.
По мере того, как лечение рака переходит к таргетным методам лечения, лекарственная устойчивость становится поводом для беспокойства. Раковые клетки развивались быстро, поэтому, если средство, используемое для их лечения, нацелено только на один ген, этот ген, вероятно, станет устойчивым. МикроРНК часто имеет много соответствующих мишеней, поэтому маловероятно, что у раковых клеток разовьется резистентность.
"Мы считаем, что микроРНК являются исключительными по этой причине," Касинский сказал.
Это кажется многообещающим методом лечения рака, но пока он был протестирован только на мышах. Та же самая микроРНК, которая использовалась в этом исследовании, miR-34a, прошла клинические испытания и не прошла. Команда Касински считает, что одна из причин неудачи – из-за средства доставки, но нет возможности быть уверенным в этом. Даже если РНК в какой-то степени токсична, они доставляют ее в гораздо более низкой дозе, чем та, которая использовалась в испытании, и все, что не усваивается опухолью, очень быстро выводится из организма.
Хотя этот вид терапии не может заменить другие методы лечения рака, он может помочь сделать другие более эффективными. Рассматриваемая микроРНК является цитостатической, а не цитотоксической – она не убьет клетку, но остановит ее рост. В сочетании с химиотерапией он разрушает защитные силы клеток, делая их более чувствительными к цитотоксическому агенту.
"Я думаю, что все, что мы делаем с научной точки зрения, особенно в онкологической лаборатории, приближает нас к эффективному лечению рака. Но нам еще нужно сделать еще кое-что," Касинский сказал. "Может есть другие микроРНК, которые будут лучше."