Гематологи в больнице Св. Детская исследовательская больница Джуда обнаружила ключевые молекулярные детали того, как генетические варианты в кроветворных механизмах позволяют некоторым людям сохранять способность генерировать эритроциты с формой гемоглобина, которая обычно экспрессируется только до рождения. Сохранение экспрессии гемоглобина плода после рождения может защитить пациентов от пагубных последствий мутаций, вызывающих бета-талассемию и серповидно-клеточную анемию. Полученные данные уже помогают в разработке генной терапии. Работа была опубликована в Интернете сегодня в журнале Nature Genetics.
У плода есть другая форма гемоглобина, которая сильнее связывает кислород, что позволяет им процветать в среде матки с низким содержанием кислорода. Исследователи разрабатывают генную терапию, при которой собственные кроветворные клетки пациента, называемые гемопоэтическими стволовыми клетками или HSC, генетически перепрограммируются, чтобы способствовать выработке защитного фетального глобина после рождения, а не переходу в аберрантную взрослую форму.
"Более 50 лет назад исследователи наблюдали, что люди с бета-талассемией или мутациями серповидно-клеточной анемии, которые также унаследовали генетический вариант, который давал им постоянно высокий уровень гемоглобина плода, не болели так сильно," сказал автор-корреспондент Mitchell Weiss, M.D., Ph.D., кафедра Св. Юдское отделение гематологии. "Итак, было святым Граалем выяснить, как использовать лекарства или генетические манипуляции для терапевтического повышения гемоглобина плода при этих распространенных серьезных заболеваниях.
"Наше текущее исследование основано на огромном количестве предшествующих исследований, чтобы предложить важные, терапевтически релевантные сведения о механизмах, с помощью которых эти варианты подавляют переход от гемоглобина плода к гемоглобину взрослого человека," Вайс добавил.
Картирование генетического аппарата гемоглобина плода
Исследователи нанесли на карту генетический механизм, контролирующий, как шесть вариантов, устойчивых к гемоглобину плода, ингибируют переключение гемоглобина плода на взрослый. Эти варианты либо разрушают регуляторную ДНК, которая подавляет гемоглобин плода, либо создают новые регуляторные последовательности, которые активируют его.
"Гены контролируются балансом между активацией и подавлением," сказал первый автор Phillip Doerfler, Ph.D., Св. Джуд Гематология. "Наша работа показывает, как уникальное взаимодействие между активаторами и репрессорами в конечном итоге контролирует экспрессию гемоглобина плода."
В ходе работы были идентифицированы две различные последовательности активатора, каждая из которых спарена с ближайшей репрессорной последовательностью. Экспрессия эмбрионального гемоглобина была включена с помощью редактирования генома для нарушения репрессорной последовательности и выключена нарушением активатора.
Генная терапия для повышения уровня гемоглобина плода
Непосредственная близость последовательностей активатора и репрессора имеет важное терапевтическое значение для лечения бета-талассемии и серповидно-клеточной анемии. Исследователи уже разрабатывают клинические испытания метода редактирования генов, который нарушает связывание репрессора, но при этом позволяет включить ген гемоглобина плода. Этот подход к редактированию генома должен быть точным, чтобы не нарушать соседнюю последовательность активатора.
"Теперь мы понимаем, что, поскольку эти сайты активатора и репрессора расположены так близко друг к другу, когда мы выполняем редактирование генов для манипулирования ими, мы должны быть осторожны, чтобы, пытаясь вмешаться в репрессор, мы не заблокировали активатор," Вайс сказал.
Цель исследователей – взять гемопоэтические стволовые клетки у пациентов с серповидно-клеточной анемией или бета-талассемией, отредактировать клетки, чтобы разрушить сайт связывания репрессора, и вернуть их пациентам. Эритроциты, вырабатываемые этими стволовыми клетками, будут склонны экспрессировать больше гемоглобина плода, что облегчит течение болезни.
Одна и та же генетическая стратегия повышения гемоглобина плода может лечить как серповидно-клеточную анемию, так и бета-талассемию. Хотя эти два заболевания генетически различаются, оба связаны с мутациями гена взрослого гемоглобина, которые нарушают его функцию или экспрессию.