Ежегодно миллионы людей умирают от малярии – болезни, передаваемой комаром Anopheles. Существуют серьезные препятствия на пути разработки вакцины, а также повышенная устойчивость к доступным в настоящее время методам лечения. Таким образом, крайне необходимы новые биологические мишени для разработки лекарств и вакцин. Теперь финансируемый ЕС проект MALSIG, завершенный в 2012 году, возможно, проложил новые пути борьбы с малярией. Проект направлен на понимание регулирующих путей жизненного цикла малярийных паразитов. Координатор проекта Гордон Лэнгсли, исследователь из подразделения INSERM под названием Institute Cochin, в Париже, Франция, беседует с вашими.com о том, как нацеливание на киназы и соответствующие им белки-субстраты может быть одним из способов разработки новых лекарств для лечения и профилактики малярии.
Почему вы стремились разработать новые пути разработки противомалярийных препаратов вместо подходов к преодолению существующей лекарственной устойчивости?
Мы решили не работать на молекулярной основе существующей устойчивости к противомалярийным препаратам, отчасти потому, что это достаточно хорошо понятно. Вместо этого наша идея состояла в том, чтобы исследовать новые биологические процессы в качестве терапевтических мишеней. Но если мы собираемся предположить, что блокирование регуляторных путей может быть противомалярийной стратегией, то мы должны понять, как эти пути работают.
Почему киназы являются полезной мишенью при разработке противомалярийных препаратов?
Киназы – это ферменты. Они регулируют различные стадии развития в жизненном цикле малярийных паразитов. Поскольку киназы паразитов значительно отличаются от киназ человека, логика заключается в том, что можно разработать препараты, нацеленные на киназы паразита, но не на киназы человека.
Мы также нацелены на киназы, потому что с их помощью было разработано много лекарств от рака. Некоторые из этих ранних противораковых препаратов были не очень эффективны против ферментов человека, но идея состоит в том, что они могли работать против ферментов паразитов.
Будет ли ингибирование киназных путей одной из форм противомалярийного лечения, профилактики или того и другого?
Это может быть и то, и другое. Если вы подавляете киназу, которая регулирует вторжение паразитов в клетки печени, называемые гепатоцитами, это профилактика. Заражение начинается с размножения паразита в печени. Если вы подавляете киназу, которая блокирует проникновение паразитов в эритроцит, это будет терапией. Все симптомы у пациентов связаны с этим следующим этапом заражения. Если вы заблокируете передачу паразита комарам, это будет то, что вы называете альтруистической терапией. Это потому, что вы фактически предотвращаете заражение следующего человека.
Каков следующий шаг в разработке противомалярийных препаратов на основе ингибирования киназ??
Многие киназы малярийных паразитов были охарактеризованы. Но какие белки фосфорилирует каждая киназа, все еще остается большим черным ящиком. Фосфорилирование – это процесс, который включает и выключает белки и, следовательно, изменяет их функцию и активность. Эти регуляторные пути.
Но если ингибирования киназы достаточно, чтобы остановить паразита, зачем вам знать, какие белки киназа фосфорилирует??
Существует большое количество белков, фосфорилируемых одной киназой. Например, мы знаем, что протеинкиназа A, или PKA, фосфорилирует миозин A, белок. Мы также знаем, что миозин А участвует в подвижности паразитов. Но мы не знаем, является ли миозин А решающим белком, регулирующим моторику. Таким образом, вы могли бы разработать лекарство, которое подавляло бы ПКА. Но у вас может быть биологический эффект помимо миозина А.
Вы имеете в виду, что могут быть нежелательные побочные эффекты лекарств??
да. В основном это то, что всегда спрашивают Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов или другие регулирующие органы: у вас есть этот препарат, который блокирует эту киназу, но есть ли какие-либо "нецелевые эффекты"?
Что является самым большим препятствием, которое могло бы помешать разработке таких лекарств для лечения малярии??
В какой-то момент финансирование исследований по малярии должно перестать быть «финансированием совести».«Я надеюсь на будущее, что финансирующие органы – правительства, Wellcome Trust, Фонд Гейтса – не уменьшат свое финансирование исследований по малярии. И если что, они увеличивают это.