Вскоре после рождения человеческие младенцы переходят от производства крови, содержащей богатый кислородом гемоглобин плода, к крови, несущей белок гемоглобина взрослого человека. Для детей с серповидно-клеточной анемией переход от фетальной формы гемоглобина к взрослой ?? белок, переносящий кислород, в крови – отмечает начало анемии и болезненные симптомы расстройства.
Теперь новое исследование под руководством исследователя Медицинского института Говарда Хьюза (HHMI) Стюарта Х. Оркин из детской больницы Бостона, Института рака Даны Фарбер и Гарвардской медицинской школы показывает, что подавление белка, известного как BCL11A, может реактивировать продукцию гемоглобина плода у взрослых мышей и эффективно лечить серповидно-клеточную анемию. Новое открытие, опубликованное 13 октября 2011 года в Science Express, показывает, что BCL11A является одним из основных факторов, участвующих в отключении производства гемоглобина плода.
"Я думаю, мы продемонстрировали, что единственный белок в клетках является мишенью, которая, если вмешаться, обеспечит достаточное количество гемоглобина плода для улучшения состояния пациентов," говорит Оркин. "На протяжении трех десятилетий выдвигалась гипотеза, что гемоглобин плода можно включить, как только мы поймем механизм переключения гемоглобина, и это первое свидетельство того, что цель для этого."
По словам Оркина, BCL11A, вероятно, является одним из множества факторов, которые влияют на уровень гемоглобина плода, но новое исследование предоставляет веские доказательства того, что он является одним из ключевых игроков в регулировании производства гемоглобина плода. BCL11A работает как репрессор, связываясь с ДНК и регулируя экспрессию генов.
Серповидно-клеточная анемия – это генетическое заболевание, которое влияет на выработку гемоглобина. По оценкам, до 100000 человек в Соединенных Штатах и многие другие в других частях мира, в частности в Африке, страдают этим заболеванием. Изменение одного нуклеотида в гене гемоглобина вызывает замену аминокислот в белке гемоглобина с глутаминовой кислоты на валин. Получающиеся в результате белки слипаются, образуя длинные волокна и вызывая образование красных кровяных телец неправильной формы в форме полумесяца.
Для ученых и клиницистов не секрет, что повышение уровня гемоглобина плода у пациентов с серповидно-клеточными клетками может помочь облегчить болезненные эпизоды усталости, боли в животе и костях, которые являются отличительными признаками этого состояния. Хотя было обнаружено несколько лекарств, которые могут повышать уровень гемоглобина плода, биомедицинские исследователи потратили десятилетия на изучение основных молекулярных механизмов, контролирующих переход от гемоглобина плода к гемоглобину взрослого человека. Недавние полногеномные исследования ассоциаций помогли сузить поиск до нескольких генов, и теперь в критическом "Доказательство принципа" На трансгенных мышах команда под руководством Оркина определила критическую роль BCL11A в подавлении производства гемоглобина плода.
Гемоглобин плода отличается от взрослой формы белка своим сродством к кислороду. Производство гемоглобина плода начинается примерно через два месяца беременности и помогает доставлять кислород из кровотока матери к развивающемуся плоду. Примерно через 3-6 месяцев после рождения гемоглобин плода почти полностью замещается гемоглобином взрослого человека. Время, отмечает Оркин, объясняет, почему пациенты с серповидноклеточной анемией не испытывают симптомов болезни в течение нескольких месяцев после рождения.
Медикаментозная терапия с агентом гидроксимочевина помогает повысить уровень гемоглобина плода у некоторых пациентов и снижает количество болезненных эпизодов, характерных для серповидно-клеточной анемии. Но препарат не всегда эффективен, имеет несколько побочных эффектов и механизм его действия неизвестен.
Оркин отмечает, что серповидная клетка была первым врожденным заболеванием, для которого ученые определили изменение одной аминокислоты в гемоглобине, которое вызывает это состояние. По его словам, эта работа была проделана 60 лет назад, но эти знания никогда не помогали лечить болезнь.
По словам Оркина, повышение уровня фетального гемоглобина стало желательной стратегией для лечения серповидноклеточной анемии, поскольку клиницисты и исследователи давно отметили, что уровни фетального гемоглобина естественным образом различаются у разных людей и что те пациенты с серповидноклеточными клетками, которые экспрессируют больше фетальной формы белок испытывает меньше эпизодов боли. "Чем больше у вас гемоглобина плода, тем лучше," – говорит Оркин, отмечая, что повышение уровня фетального белка, похоже, не имеет токсических побочных эффектов. "Клетке все равно, производит она гемоглобин плода или нет."
Новое исследование было проведено путем генетических манипуляций с моделью серповидноклеточной анемии на мышах, демонстрируя, что в будущем генная терапия может быть осуществима. Знание целевого белка также означает, что поиск новых лекарств, регулирующих производство гемоглобина плода, может перейти на более высокую ступень. Наконец, новая работа обещает разработать новые методы лечения других врожденных заболеваний крови, известных как талассемии, которые также вызваны недостаточной выработкой взрослого гемоглобина.
Теперь, когда этот ключевой переключатель был идентифицирован, утверждает Оркин, шансы на появление новых эффективных методов лечения серповидно-клеточных и других нарушений гемоглобина станут более очевидными: "Последние 20 лет мы стреляем стрелами в темноте в надежде поразить цель. Теперь мы видим цель, и она значимая."