Информация на этой диаграмме показывает лекарственные препараты-кандидаты и нецелевые белки из общедоступных баз данных, загружаемые в программу LLNL для высокопроизводительных компьютеров под названием VinaLC для определения баллов стыковки с целью оценки связывания. Затем результаты вводятся в другую компьютерную программу вместе с данными одобренных FDA лекарств с побочными реакциями, чтобы определить, какие нецелевые белки связаны с определенными побочными эффектами.
Новые лекарства, созданные фармацевтическими компаниями, помогли миллионам американцев облегчить боль и облегчить страдания от болезней. Однако, по данным журнала Nature, в процессе создания лекарств часто упускаются многие побочные эффекты, которые убивают не менее 100000 пациентов в год.
Исследователи Ливерморской национальной лаборатории Лоуренса открыли высокотехнологичный метод использования суперкомпьютеров для идентификации белков, которые вызывают у лекарств определенные побочные реакции или побочные эффекты. Они используют высокопроизводительные компьютеры (HPC) для обработки белков и лекарственных соединений в алгоритме, который дает надежные данные за пределами лабораторных условий для открытия лекарств.
Команда недавно опубликовала свои выводы в журнале PLOS ONE под названием "Прогнозирование нежелательных реакций на лекарства с использованием показателей, полученных с помощью крупномасштабной стыковки целевых белков и лекарств на высокопроизводительных компьютерных машинах."
"Нам нужно что-то сделать, чтобы выявить эти побочные эффекты на ранних этапах цикла разработки лекарств, чтобы спасти жизни и снизить затраты," сказал Монте ЛаБут, исследователь из подразделения вычислительной техники LLNL и ведущий автор статьи.
Фармацевтическим компаниям требуется примерно 15 лет, чтобы вывести на рынок новое лекарство при средней стоимости в 2 миллиарда долларов. По данным Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), вероятность попадания на рынок нового лекарственного препарата, входящего в фазу I (ранняя стадия), оценивается в 8%.
Типичный процесс открытия лекарств начинается с определения того, какие белки связаны с конкретным заболеванием. Соединения-кандидаты в лекарственные препараты объединяются с белками-мишенями в процессе, известном как связывание, для определения эффективности (действенности) и / или вредных побочных эффектов (токсичности) препарата. Целевые белки – это белки, которые, как известно, связываются с лекарственными соединениями, чтобы лекарство работало.
Хотя этот метод может идентифицировать побочные эффекты со многими целевыми белками, существует множество неизвестных "мимо" белки, которые могут связываться с лекарством-кандидатом и вызывать непредвиденные побочные эффекты.
Исследователи из LLNL Монте Лабут (слева) и Фелис Лайтстоун (справа) были частью лабораторной команды, которая недавно опубликовала статью в PLOS ONE, в которой подробно описывается использование суперкомпьютеров для связывания белков с побочными эффектами лекарств. Фото Джули Рассел / LLNL
Поскольку экспериментально протестировать лекарство-кандидат против потенциально большого набора белков – непомерно дорого – а список возможных нецелевых белков заранее неизвестен – фармацевтические компании обычно тестируют только минимальный набор нецелевых белков на начальном этапе. этапы открытия лекарств. Это приводит к тому, что нежелательные реакции на лекарственное средство остаются необнаруженными на более поздних этапах разработки лекарств, таких как клинические испытания, и, возможно, выходят на рынок.
На рынок вышло несколько широко разрекламированных лекарств с побочными эффектами нецелевого белка. Например, Avandia, антидиабетический препарат, у некоторых пациентов вызывал сердечные приступы; и Vioxx, противовоспалительный препарат, вызывал сердечные приступы и инсульты у определенных групп пациентов. Оба препарата были отозваны из-за их побочных эффектов.
"При раннем тестировании или клинических испытаниях не было никаких указаний на побочные эффекты этих препаратов," Лабют сказал. "Нам нужен способ определить безопасность таких терапевтических средств до того, как они достигнут пациентов. Наша работа может помочь направить такие препараты пациентам, которые получат от них наибольшую пользу с наименьшим количеством побочных эффектов."
Лабют и исследовательская группа LLNL решили эту проблему, используя суперкомпьютеры и информацию из общедоступных баз данных о лекарственных соединениях и белках. Последние включали в себя белковые базы данных DrugBank, UniProt и Protein Data Bank (PDB), а также базы данных о лекарствах от FDA и SIDER, которые содержат одобренные FDA препараты с ADR.
Команда исследовала 4020 нецелевых белков от DrugBank и UniProt. Эти белки были проиндексированы относительно PDB, что сократило количество белков до 409, которые имеют высококачественные трехмерные кристаллографические структуры дифракции рентгеновских лучей, необходимые для анализа в вычислительной среде.
409 нецелевых белков были загружены в программу Livermore HPC, известную как VinaLC, вместе с 906 одобренными FDA лекарственными соединениями. VinaLC использовала молекулярную док-матрицу, которая связала лекарства с белками. Каждой комбинации присваивался балл, чтобы оценить, произошло ли эффективное связывание.
Оценки связывания были введены в другую компьютерную программу и объединены с 560 одобренными FDA препаратами с известными побочными эффектами. Был использован алгоритм, чтобы определить, какие белки были связаны с определенными побочными эффектами.
Команда лаборатории показала, что в двух категориях расстройств – сосудистых расстройствах и новообразованиях – их вычислительная модель прогнозирования побочных эффектов на ранних этапах открытия лекарств с использованием нецелевых белков была более предсказуемой, чем существующие статистические методы, которые не включают оценки связывания.
В дополнение к тому, что методы прогнозирования ADR LLNL работают лучше, чем существующие методы прогнозирования, расчеты команды также предсказали новые потенциальные побочные эффекты. Например, они предсказали связь между белком, обычно связанным с метастазами рака, с сосудистыми заболеваниями, такими как аневризмы. Их прогнозы ADR были подтверждены тщательным анализом существующих научных данных.
"Мы открыли очень эффективный способ найти нецелевые белки, которые важны для побочных эффектов," Лабют сказал. "Такого подхода с использованием высокопроизводительных вычислений и молекулярного стыковки для поиска ADR никогда прежде не существовало."
По словам ЛаБута, результаты работы команды предоставляют фармацевтическим компаниям рентабельный и надежный метод выявления побочных эффектов. Их цель – расширить свои компьютерные фармацевтические исследования, включив в них большее количество нецелевых белков для тестирования и, в конечном итоге, скрининг каждого белка в организме.
"Если мы сможем это сделать, у лекарств завтрашнего дня будет меньше побочных эффектов, которые потенциально могут привести к смертельному исходу," Лабуте сказал. "Оптимистично, мы могли бы быть на расстоянии десяти лет от нашей конечной цели. Однако нам нужна помощь фармацевтических компаний, поставщиков медицинских услуг и FDA, чтобы предоставить нам данные о пациентах и терапевтические данные."