Ученые обнаружили нейродегенеративное заболевание у обезьян

Ученые OHSU обнаружили у обезьян естественное заболевание, которое имитирует смертельное детское нейродегенеративное расстройство у людей – открытие, которое дает надежду на разработку новых генных методов лечения болезни Баттена.

Исследование опубликовано в Интернете на этой неделе в журнале Neurobiology of Disease.

Многопрофильная группа ветеринаров и ученых из Национального исследовательского центра приматов штата Орегон сделала открытие и с помощью генетического анализа подтвердила, что небольшая популяция японских обезьян макак несет мутацию в гене CLN7, которая вызывает одну форму болезни. Это единственная в мире известная модель болезни среди нечеловеческих приматов.

"Это действительно совместные усилия, объединившие опыт клинических ветеринаров и патологов, а также ученых, обладающих коллективным опытом в области поведения приматов, генетики, а также дегенерации мозга и сетчатки," сказала Энн Льюис, D.V.M., Ph.D., заведующий патологоанатомическим отделением ОНПНЦ и ведущий автор публикации.

Болезнь Баттена – это общее название широкого класса редких, смертельных и наследственных заболеваний нервной системы, известных как нейрональный цероидный липофусциноз, или NCL, согласно Национальным институтам здравоохранения. NCL несут ответственность за большинство нейродегенеративных заболеваний головного мозга, поражающих детей.

Заболевание, которым, по оценкам, страдают от 2 до 4 из каждых 100000 детей в Соединенных Штатах, влияет на функцию органелл внутри клеток, называемых лизосомами, которые обычно разрушают продукты жизнедеятельности во многом так же, как утилизация клеточного мусора. Но когда ген CLN7 мутируется, лизосомы производят сломанную форму белка, участвующего в утилизации отходов. Это вызывает накопление "хлам" материал в лизосомах, который в конечном итоге приводит к заболеванию и дегенерации клеток.

Большинство форм болезни начинаются в детстве, и общие симптомы включают потерю зрения, судороги, трудности с речью и моторикой, замедленное обучение и изменения личности. В конце концов, дети с болезнью Баттена становятся слепыми, прикованными к инвалидной коляске, прикованными к постели, неспособными общаться и теряют большинство своих когнитивных функций. Больные дети обычно заболевают этой смертельной болезнью в подростковом возрасте.

"Это заболевание действительно поражает весь мозг, при этом мозжечок и кора головного мозга проявляют особую уязвимость," сказала Джоди МакБрайд, доктор философии.D., доцент кафедры поведенческой нейробиологии медицинского факультета OHSU. Макбрайд – ведущий автор нового исследования.

Соавтор Тревор МакГилл, доктор философии.D., доцент-исследователь офтальмологии медицинского факультета OHSU добавил, что ученые хорошо осведомлены о ставках. Он сказал, что открытие естественной модели болезни у нечеловеческих приматов в сочетании с новыми достижениями в методах генной терапии ускорит разработку новых генных методов лечения болезни Баттена. По его оценкам, клинические испытания на людях могут быть проведены в течение следующих пяти лет.

"Поражает маленьких детей и приводит к летальному исходу," Макгилл сказал, "и у нас есть необходимые инструменты здесь, в OHSU, чтобы исправить это."

Фактически, ученые OHSU уже оценивают платформы генной терапии для других дегенеративных заболеваний на моделях приматов, не относящихся к человеку, включая болезнь Хантингтона и наследственные заболевания сетчатки.

Предыдущие методы лечения болезни Баттена были протестированы на мышах, которые были генетически изменены с помощью вызывающей заболевание мутации. Однако открытие естественных болезней в популяции животных, так тесно связанных с людьми, предоставляет гораздо более многообещающие возможности для точной оценки методов лечения людей.

"Открытие этой нечеловеческой модели болезни Баттена приматов расширит нашу способность разрабатывать и тестировать стратегию генной терапии для замены нормальной версии белка, отсутствующего при этой болезни," Макбрайд сказал.

Детская больница OHSU Doernbecher является центром передового опыта по борьбе с болезнями Баттена, признанным Ассоциацией поддержки и исследований заболеваний Баттена.

"Мы надеемся, что в будущем здесь будут апробированы эффективные методы лечения детей," сказал Натан Селден, M.D., Ph.D., профессор и заведующий кафедрой неврологической хирургии Медицинского факультета OHSU. "Один из самых важных аспектов OHSU – это связь между учеными-фундаментальными учеными, переводчиками и клиницистами."

В 2007 году команда OHSU и детской больницы Doernbecher под руководством Селдена выполнила первую трансплантацию нейрональных стволовых клеток пациентам-людям в рамках клинических испытаний по лечению болезни Баттена.

"Идентификация и изучение этой модели продвигались быстро," добавлен соавтор Бетси Фергюсон, Ph.D., доцент кафедры молекулярной и медицинской генетики Медицинского факультета OHSU. "На сегодняшний день мы подтвердили 12 случаев болезни Баттена в колонии, четыре из которых – молодые больные обезьяны, что позволит разработать и испытать столь необходимые методы лечения этой болезни. Кроме того, мы идентифицировали 28 других макак в колонии, которые являются носителями мутированного гена CLN7."

Ученые ONPRC ожидают, что с помощью стратегий целевого разведения каждый год будет рождаться больше пораженных животных, чтобы помочь усовершенствовать потенциальную терапию для человеческих детей, страдающих болезнью Баттена.

"Цель – замедлить или остановить прогрессирование болезни," сказала соавтор Марта Нойрингер, доктор философии.D., профессор нейробиологии ОНПНЦ. "Чем раньше мы вмешаемся, тем больше у нас будет шансов остановить болезнь."

Нойрингер и МакГилл уже начали оценку проверенной концепции стратегии генной терапии болезни Баттена в сетчатке. И Макбрайд скоро расширится до неинвазивной генной терапии, способной охватить весь мозг, вводя терапию в спинномозговую жидкость, жидкость, которая омывает головной и спинной мозг.

Макбрайд сказал, что это новое открытие также открывает захватывающие возможности для разработки полезных биомаркеров прогрессирования заболевания с использованием передовых методов визуализации, таких как МРТ и ПЭТ-сканирование, оба из которых доступны в кампусе ONPRC.

"У нас нет отличных визуальных биомаркеров для этого заболевания, кроме золотого стандарта МРТ, и поэтому мы также заинтересованы в использовании этой новой модели для разработки методов визуализации, которые позволят нам определить, насколько успешно мы избавляемся от скоплений клеточный мусор в мозге с потенциальными методами лечения," Макбрайд сказал. "Возможность визуализации лизосомального накопительного материала в головном мозге может быть полезна не только для формы CLN7 болезни Баттена, но и для всех лизосомальных накопительных болезней в целом."

Ученые из ONPRC заявили, что их общая цель – быстро разработать интервенционные стратегии, которые можно использовать для лечения детей, страдающих от этой разрушительной и смертельной болезни.

Зов тайги