Чуть более 20 лет назад люди из трех поколений американской семьи были направлены в Национальный институт здоровья (NIH) в Вашингтоне, округ Колумбия, с неизвестным заболеванием.
Им было от десяти до 82 лет, и у них были симптомы, включая ежемесячные эпизоды необъяснимой высокой температуры (до 41 ℃), продолжавшиеся от двух до семи дней.
У них также были болезненные опухшие лимфатические узлы, увеличенная селезенка и печень, боль в животе, язвы во рту, боли в суставах и множество других симптомов.
Симптомы, которые у них появились вскоре после рождения, казались воспалительной реакцией. Однако врачи не смогли связать эпизоды с инфекцией.
Теперь мы знаем, что эти симптомы типичны для аутовоспалительных заболеваний – редких состояний с, казалось бы, неспровоцированными эпизодами лихорадки и воспаления.
Поскольку воспалительные эпизоды происходят регулярно, заболевания также известны как "синдромы периодической лихорадки". Помимо того, что они являются болезненными и изнурительными, некоторые из состояний могут повредить жизненно важные органы, такие как сердце и легкие.
Что вызывает аутовоспалительное заболевание?
Аутовоспалительные заболевания вызваны аномальной активацией врожденной иммунной системы, первой линии защиты организма от вторжения патогенов.
Врожденная иммунная система – это жесткая реакция, которая может быстро мобилизоваться для борьбы с иностранными захватчиками. Среди его многочисленных функций – высвобождение цитокинов.
Это иммунные мессенджеры, критически важные для оповещения и привлечения других клеток к борьбе, увеличения кровообращения и вызывания лихорадки. Подробнее о цитокинах позже.
Однако при аутовоспалительных заболеваниях вторгшиеся микробы не вызывают лихорадку и воспаление. Вместо этого генетические изменения (мутации) приводят к тому, что врожденная иммунная система активируется без всякой причины, вызывая неконтролируемое воспаление.
Аутовоспалительные заболевания обычно начинаются в детстве, часто с рождения, и сохраняются на протяжении всей жизни. Генетические мутации могут передаваться от родителей к их детям, что приводит к множеству случаев заболевания в большой семье.
Аутовоспалительные заболевания отличаются от аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, которые вызваны дефектами адаптивной иммунной системы, другого звена иммунного ответа.
Существует ряд различных аутовоспалительных заболеваний, часто вызванных различными генетическими мутациями.
Как лечить аутовоспалительное заболевание?
Аутовоспалительные заболевания невозможно вылечить, и лечение обычно направлено на облегчение симптомов во время приступа. Пациентов часто лечат высокими дозами кортикостероидов, что является широким подходом к подавлению иммунной системы.
Аутовоспалительные заболевания также встречаются довольно редко, что в прошлом затрудняло разработку конкретных методов лечения.
Поскольку аутовоспалительные заболевания обычно связаны с избыточной выработкой цитокинов, их иногда лечат так называемыми биологическими препаратами – антителами, которые убирают эти избыточные цитокины.
Обычно это антитела к цитокиновому фактору некроза опухоли (TNF) или интерлейкину-1.
Однако биопрепараты дороги и могут иметь серьезные побочные эффекты.
Не зная причины воспалительного заболевания, лечение – это процесс проб и ошибок; препарат, который работает для одного человека, может не работать для другого.
Может ли генетическое тестирование помочь?
Обнаружение мутаций в генах, вызывающих аутовоспалительные заболевания, привело к разработке генетических тестов, помогающих в диагностике.
Однако у некоторых людей с аутовоспалительным заболеванием нет изменений в одном из известных генов, вызывающих болезнь.
Поэтому наши исследователи создали Австралийский реестр аутовоспалительных заболеваний, чтобы помочь выявить другие генетические причины аутовоспалительных заболеваний.
Как мы узнали о механизме, лежащем в основе
Пока исследователи NIH искали причину болезни американской семьи, в Австралии разворачивалась другая история.
Мы изучали роль главного цитокина TNF, который контролирует многие аспекты воспалительной реакции организма, и его партнера RIPK1.
Обычно в организме есть множество сдержек и противовесов, чтобы эти молекулы строго контролировались.
Но мы работали с американскими учеными, которые обнаружили критическую мутацию в гене, кодирующем RIPK1. Мы обнаружили, что этой мутации, приводящей к изменениям только одной аминокислоты, было достаточно, чтобы превратить ее партнерский TNF в элитного убийцу.
Это то, что спровоцировало неконтролируемое воспаление, стоящее за болезнью американской семьи.
Наша команда назвала это состояние синдромом CRIA (устойчивый к расщеплению RIPK1-индуцированный аутовоспалительный синдром).
Так что это значит?
Понимание молекулярного механизма, с помощью которого синдром CRIA вызывает воспаление, дает нам возможность добраться до корня проблемы и предложить альтернативу существующим методам лечения.
Для этой американской семьи лечение препаратом, подавляющим дефектный RIPK1, может быть индивидуальным вариантом.
Наконец, открытие синдрома CRIA теперь подтверждает, что RIPK1 может играть важную роль в регуляции воспаления у людей. Таким образом, он также может играть роль в гораздо более распространенных человеческих заболеваниях, таких как колит (воспаление толстой кишки), ревматоидный артрит и псориаз.