В 1993 году ученые обнаружили, что единственный мутировавший ген, HTT, вызывает болезнь Хантингтона, что вселяет большие надежды на быстрое излечение. Тем не менее, сегодня до сих пор нет одобренного лечения.
Одна из трудностей заключалась в ограниченном понимании того, как мутантный белок хантингтин вызывает гибель клеток мозга, говорит нейробиолог Сриниваса Субраманиам, доктор философии.D., Scripps Research, Флорида. В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications в пятницу, группа Субраманиама показала, что мутировавший белок хантингтин замедляет работу механизмов, вырабатывающих белок в клетках мозга, называемых рибосомами.
"Рибосома должна продолжать двигаться, чтобы строить белки, но при болезни Хантингтона рибосома замедляется," Субраманиам говорит. "Разница может быть в два, три, четыре раза медленнее. В этом вся разница."
Каждая клетка содержит миллионы рибосом, каждая из которых вращается и использует генетическую информацию для сборки аминокислот и производства белков. По словам Субраманиама, нарушение их активности в конечном итоге губительно для клетки.
"Клетка не может выжить без производства белка," он говорит.
По словам Субраманиама, открытия команды стали возможны благодаря недавним достижениям в технологиях отслеживания трансляции генов. Результаты предлагают новый путь для разработки терапевтических средств и имеют значение для множественных нейродегенеративных заболеваний, в которых задержка рибосом, по-видимому, играет роль.
Болезнь Хантингтона поражает около 10 человек на 100000 жителей США. Это вызвано чрезмерным количеством генетических повторов трех строительных блоков ДНК. Известный под буквами CAG, сокращенно от цитозина, аденина и гуанина, 40 или более из этих повторов в гене HTT вызывают дегенеративное заболевание мозга, которое в конечном итоге приводит к летальному исходу. Чем больше повторений присутствует, тем раньше появляются симптомы, которые включают поведенческие расстройства, трудности с движением и равновесием, слабость и трудности с речью и едой. Симптомы вызваны дегенерацией мозговой ткани, которая начинается в области, называемой полосатым телом, а затем распространяется. Стриатум – это область в глубине центра мозга, которая контролирует произвольные движения и реагирует на социальное вознаграждение.
Для своих экспериментов ученые использовали клетки полосатого тела, сконструированные так, чтобы они имели три различных степени повторов CAG в гене HTT. Они оценили влияние повторов CAG с помощью технологии под названием Ribo-Seq, сокращенно от глобального профилирования следа рибосом с высоким разрешением, плюс mRNA-seq, метода, который позволяет сделать снимок того, какие гены активны, а какие нет в данном ячейка в данный момент.
Ученые обнаружили, что в клетках Хантингтона трансляция многих, а не всех белков замедлена. Чтобы подтвердить открытие, они заблокировали способность клеток производить мутантный белок хантингтин и обнаружили, что скорость движения рибосом и синтеза белка увеличиваются. Они также оценили, как мутантный белок хантингтин влияет на трансляцию других генов, и исключили возможность того, что другой связывающий рибосомы белок, Fmrp, может вызывать замедляющий эффект.
Дальнейшие эксперименты позволили понять, как мутантный белок хантингтин мешает работе рибосом. Они обнаружили, что он напрямую связан с рибосомными белками и рибосомной сборкой и влияет не только на скорость синтеза белка, но и на плотность рибосом в клетке.
По словам Субраманиама, остается много вопросов, но прогресс предлагает новое направление помощи людям с болезнью Хантингтона.
"Люди предсказывали идею о том, что рибосома может остановиться перед повторением CAG. Мы можем показать, что это есть," Субраманиам говорит. "Необходимо проделать много дополнительной работы, чтобы выяснить, как повтор CAG останавливает рибосому, и тогда, возможно, мы сможем сделать лекарства, чтобы противодействовать этому."