Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) – редкое хроническое воспалительное заболевание желчных протоков, которое трудно поддается лечению. Недавние исследования, проведенные отделением гастроэнтерологии и гепатологии MedUni Vienna под руководством Михаэля Траунера, показали, что введение синтетических желчных кислот и агонистов рецепторов желчных кислот может быть полезным. Эти подходы к лечению уже изучаются в клинических испытаниях фазы III, но в настоящее время нет одобренного фармакологического лечения. Чтобы лучше понять механизмы заболевания при ПСХ, исследовательская группа во главе с Траунером теперь исследовала механизм действия MAGL, фермента, участвующего в метаболизме липидов. Было обнаружено, что в моделях животных, где MAGL отсутствовал или подавлялся фармакологически, животные были лучше защищены от заболевания желчных протоков. Исследование опубликовано в журнале Hepatology.
ПСХ – редкое заболевание с неблагоприятным прогнозом, которое может привести к циррозу печени или раку желчных протоков. Это влияет на 0.01% населения, но, несмотря на то, что это редко, PSC отвечает за более 10% всех трансплантаций печени, что делает его третьим по распространенности показанием для трансплантации печени в Европе.
Хотя недавние исследования, проведенные Майклом Траунером, продемонстрировали первоначальные положительные эффекты синтетически продуцируемых желчных кислот (норУДХК) и агонистов рецепторов желчных кислот (цилофексора), до сих пор нет одобренного фармакологического лечения ПСХ. В настоящем исследовании, направленном на лучшее понимание механизмов ПСХ, исследовательская группа сосредоточила внимание на механизме действия моноацилглицерин липазы (MAGL). Этот фермент играет ключевую роль в расщеплении жиров, но пока мало что известно о том, как он ведет себя при заболеваниях печени. Гипотеза Траунера заключалась в том, что метаболизм жирных кислот может играть большую роль, чем считалось ранее, в эпителии желчных путей, самом внутреннем слое клеток желчных путей. В этом процессе MAGL регулирует расщепление жира на отдельные жирные кислоты, которые могут вызывать повреждение клеток и воспаление, если их высвобождение не контролируется. До сих пор исследователи сосредоточили внимание на этом ферменте, связанном с ожирением печени; до сих пор мало что было известно о его роли в заболевании желчных протоков.
Вопрос, поставленный на мышиной модели, заключался в том, может ли ингибирование фермента MAGL уменьшить степень повреждения печени. В модели холестаз, нарушение секреции желчи, индуцировался у мышей, у которых отсутствовал MAGL или у которых он был подавлен фармакологически. Фармакологический ингибитор MAGL также был протестирован на модели ПСХ на мышах. Оказалось, что эти мыши без какой-либо активности MAGL были защищены от повреждений и демонстрировали меньший фиброз (накопление соединительной ткани) и воспаление в печени. Еще одним наблюдаемым положительным эффектом был противовоспалительный эффект в кишечнике с нормализацией микробиома. Это важно, поскольку примерно в 70% случаев ПСХ ассоциируется с хроническим воспалительным заболеванием кишечника, а противовоспалительные эффекты в кишечнике также полезны для печени.
Результат указывает на потенциальный подход к иммунометаболическому лечению за счет целенаправленного ингибирования MAGL. Эти подходы впоследствии необходимо будет пройти фармакологическое тестирование. Ингибиторы MAGL уже клинически разрабатываются, в первую очередь, для лечения неврологических заболеваний и рака. Траунер и его команда также планируют клинические пилотные исследования PSC. Например, ингибиторы MAGL могут использоваться при лечении ПСХ или других холестатических заболеваний печени в качестве комбинированной терапии вместе с другими видами лечения на основе желчных кислот.