Исследователи из Исследовательского института Детского медицинского центра в Юго-Западном Юго-Западном штате Юта (CRI) обнаружили новую метаболическую уязвимость в высокоагрессивной форме немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Эти результаты могут проложить путь к новым методам лечения пациентов с мутациями в двух ключевых генах – KRAS и LKB1. Пациенты, опухоли которых содержат обе эти мутации, известные как опухоли KL, имеют плохие результаты и обычно не отвечают на иммунотерапию.
"Раньше мы думали, что рост большинства опухолей зависит от нескольких метаболических путей, но за последнее десятилетие мы узнали, что это чрезмерное упрощение. Вместо этого разные подклассы опухолей имеют особые метаболические потребности, возникающие из-за мутаций в ключевых генах. Понимание того, как определенные комбинации мутаций способствуют росту опухоли и метастазированию, может позволить нам разработать индивидуальные методы лечения для пациентов," говорит Ральф ДеБерардинис, М.D., Ph.D., профессор CRI и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза.
Хотя мутации в KRAS или LKB1 могут индивидуально изменять метаболизм, меньше известно о метаболических потребностях, когда оба гена мутируют в одной и той же опухоли. Чтобы выявить новые метаболические уязвимости, ученые сравнили метаболические свойства опухолей KL, генетически созданных на мышах, с опухолями, содержащими различные мутации, и с нормальным легким. В исследовании, недавно опубликованном в журнале Nature Metabolism, они обнаружили, что путь биосинтеза гексозамина (HBP) активируется в опухолях KL. Эти результаты согласуются с предыдущими исследованиями в лаборатории ДеБерардини, которые показали, что клетки KL перепрограммируют углеродный и азотный метаболизм таким образом, чтобы способствовать их росту, но повышать их чувствительность к определенным метаболическим ингибиторам.
HBP позволяет клеткам модифицировать белки посредством процесса, называемого гликозилированием, что облегчает транспортировку и секрецию белков. Считается, что высокая скорость производства белка, который способствует росту опухоли KL, требует активации HBP. Чтобы разработать способы ингибирования HBP, исследователи затем определили фермент GFPT2 как ключевой фактор в опухолях KL. Генетическое подавление или химическое ингибирование этого фермента подавляло рост опухоли KL у мышей, но мало влияло на рост опухолей, содержащих только мутацию KRAS. В целом, результаты указывают на избирательную важность HBP в опухолях KL и предполагают, что GFPT2 может быть полезной мишенью для этого агрессивного подтипа NSCLC.
"Поскольку специфического ингибитора против GFPT2 не существует, наш следующий шаг – посмотреть, может ли блокирование определенных этапов пути гликозилирования быть терапевтически полезным. В конечном итоге мы ищем варианты, которые могут помочь остановить рост и распространение этих агрессивных опухолей," говорит Джиён Ким, доктор философии.D., постдокторант, который руководил исследованием с ДеБерардини. Ким сейчас является доцентом кафедры биохимии и молекулярной генетики в Университете Иллинойса в Чикаго.