Многие лекарства, такие как агенты против рака или аутоиммунных заболеваний, имеют неприятные побочные эффекты, потому что, убивая болезнетворные клетки, они также влияют на здоровые клетки. Новое исследование продемонстрировало методику разработки более целенаправленных лекарств с использованием молекулярных "роботы" чтобы отточить более конкретные популяции клеток.
"Это доказательство концепции исследования с использованием человеческих клеток," сказал Сергей Рудченко, к.D., директор по проточной цитометрии в Госпитале специальной хирургии (HSS) в Нью-Йорке и старший автор исследования. "Следующим шагом будет проведение тестов на мышиной модели лейкемии." Исследование, проведенное в сотрудничестве между исследователями из HSS и Колумбийского университета, находится в предварительной онлайн-публикации на веб-сайте Nature Nanotechnology.
Все клетки имеют множество рецепторов на своей клеточной поверхности. Когда антитела или лекарства связываются с рецептором, клетка запускается для выполнения определенной функции или поведения определенным образом. Лекарства могут воздействовать на болезнетворные клетки путем связывания с рецептором, но в некоторых случаях болезнетворные клетки не имеют уникальных рецепторов, и поэтому лекарства также связываются со здоровыми клетками и вызывают "мимо" побочные эффекты.
Ритуксимаб (Ритуксан, Genentech), например, используется для лечения ревматоидного артрита, неходжкинской лимфомы и хронического лимфоцитарного лейкоза путем стыковки с рецепторами CD20 аберрантных клеток, вызывающих заболевания. Однако некоторые иммунные клетки также имеют рецепторы CD20, и, таким образом, лекарство может повлиять на способность человека вести борьбу с инфекцией.
В новом исследовании ученые разработали молекулярных роботов, которые могут идентифицировать несколько рецепторов на поверхности клеток, тем самым эффективно маркируя более конкретные субпопуляции клеток. Молекулярные роботы, называемые молекулярными автоматами, состоят из смеси антител и коротких цепей ДНК. Эти короткие цепи ДНК, иначе называемые олигонуклеотидами, могут быть изготовлены исследователями в лаборатории с любой заданной пользователем последовательностью.
Исследователи проводили свои эксперименты с использованием лейкоцитов. Все белые кровяные тельца имеют рецепторы CD45, но только некоторые из них имеют другие рецепторы, такие как CD20, CD3 и CD8. В одном эксперименте исследователи HSS создали трех разных молекулярных роботов. Каждый из них имел компонент антитела CD45, CD3 или CD8 и компонент ДНК. Компоненты ДНК роботов были созданы, чтобы иметь высокое сродство к компонентам ДНК другого робота. ДНК можно рассматривать как двухцепочечную спираль, которая содержит две цепи кодированных букв, и некоторые цепи имеют более высокое сродство к определенным цепям, чем другие.
Исследователи смешали человеческую кровь от здоровых доноров со своими молекулярными роботами. Когда молекулярный робот, несущий антитело к CD45, зацепился за рецептор CD45 клетки, а молекулярный робот, несущий антитело против CD3, зацепился за другой приветствующий рецептор той же клетки, непосредственная близость цепей ДНК от двух роботов вызвала каскадная реакция, при которой определенные нити были разорваны, а дополнительные нити были соединены вместе. Результатом стала уникальная однониточная ДНК, которая отображалась только на клетке, у которой были эти два рецептора.
Добавление молекулярного робота, несущего антитело CD8, стыкованное с клеткой, экспрессирующей CD45, CD3 и CD8, вызвало рост этой цепи. Исследователи также показали, что нить можно запрограммировать на флуоресценцию при воздействии раствора. Роботы могут маркировать субпопуляцию клеток, что позволяет проводить более целенаправленную терапию. Исследователи говорят, что использование все большего числа молекулярных роботов позволит исследователям сосредоточиться на все более и более конкретных подмножествах клеточных популяций. На языке компьютерного программирования молекулярные роботы выполняют то, что известно как "если да, то переходите к функции X."
"Автоматы запускают рост более комплементарных олигонуклеотидов. Реакции происходят быстро. Примерно за 15 минут мы можем пометить ячейки," сказала Мария Рудченко, м.S., первый автор статьи и научный сотрудник Госпиталя специальной хирургии. Что касается клинического применения, исследователи могут либо пометить клетки, на которые они хотят воздействовать, либо клетки, которых они хотят избежать.
"Это доказательство концептуального исследования того, что он работает в цельной крови человека," сказал доктор. Рудченко. "Следующий шаг – испытать его на животных."
Если молекулярные роботы работают в исследованиях на мышах и, в конечном итоге, в клинических испытаниях на людях, исследования говорят, что существует широкий спектр возможных клинических применений. Например, больным раком могут быть полезны более целенаправленные химиотерапевтические препараты. Лекарства от аутоиммунных заболеваний могут быть специально адаптированы для воздействия на болезнетворные аутоиммунные клетки, а не на иммунные клетки, необходимые людям для борьбы с инфекцией.