Исследователи Массачусетской больницы общего профиля (MGH) идентифицировали два соединения, которые, по-видимому, на клеточных и животных моделях блокируют повреждение сердца, вызванное важным химиотерапевтическим препаратом доксорубицином. Их отчет в декабре. 10 выпуск журнала Science Translational Medicine указывает на то, что подавление действия фермента, который является ключом к генерации клеточной энергии в митохондриях, может предотвратить вызванное доксорубицином повреждение сердечных клеток без снижения противоопухолевого действия препарата.
"Кардиомиопатия, вызванная доксорубицином, ограничивает количество лекарства, которое может получить пациент, что ограничивает возможность лечения рака, и даже низкие, более безопасные дозы могут привести к сердечной недостаточности у 8 процентов пациентов," объясняет Рэндалл Петерсон, доктор философии из Центра сердечно-сосудистых исследований MGH, старший автор отчета. "Поиск эффективного кардиопротекторного препарата, по сути разделяющего положительные и отрицательные эффекты этой формы химиотерапии, может усилить положительное действие доксорубицина против рака, одновременно снизив частоту сердечной недостаточности у пролеченных пациентов."
Механизм кардиотоксичности, вызванной доксорубицином, остается неясным, и единственный одобренный FDA препарат для ее профилактики может также снижать противораковые эффекты, что может привести к развитию вторичных опухолей. Чтобы провести широкий поиск потенциальных защитных соединений, исследовательская группа разработала модель сердечной недостаточности, вызванной доксорубицином у рыбок данио, на которую они проверили 3000 молекул из двух химических библиотек на способность предотвращать сердечные повреждения, вызванные лекарством.
Восемь из протестированных химических веществ уменьшили повреждение сердца эмбрионов рыбок данио, а два соединения – виснагин и дифенилмочевина – оказались наиболее эффективными в предотвращении как структурных, так и функциональных повреждений. Дальнейшие эксперименты на клетках мышей и крыс, а также на живых рыбках данио и мышах, которых лечили доксорубицином, показали, что любое соединение почти полностью предотвращает гибель сердечных клеток, вызванную химиотерапевтическим препаратом. В мышиных моделях лечения как высокими, так и низкими дозами доксорубицина виснагин – природное соединение, синтезируемое с помощью зубочистки – был способен поддерживать сердечную функцию.
Исследование возможного механизма защитной способности виснагина показало, что это соединение связывается и ингибирует действие MDH2, фермента, необходимого для выработки клеточной энергии митохондриями. Другие агенты, которые блокируют активность MDH2, также защищают рыбок данио от вызванного доксорубицином повреждения сердца, и тесты на клеточных и животных моделях нескольких типов рака показали, что ни виснагин, ни дифенилмочевина не снижали противоопухолевое действие доксорубицина.
"Мы все еще пытаемся точно определить, как ингибирование MDH2 защищает сердце, но одна интригующая идея заключается в том, что доксорубицин может убивать сердечные и опухолевые клетки по-разному," объясняет Петерсон. "Учитывая высокие энергетические потребности бьющегося сердца, мы предполагаем, что сердечные клетки могут быть особенно восприимчивы к метаболическим нарушениям, вызванным доксорубицином, и что ингибирование MDH2 может исправить метаболический дисбаланс и предотвратить гибель клеток.
"Еще неизвестно, ограничиваются ли защитные эффекты виснагина доксорубицином или он может защитить сердце от других видов повреждений," он добавляет. "Мы исследуем этот вопрос, проверяя его способность защищать сердечную мышцу от кислородного голодания во время сердечных приступов и от воздействия других химиотерапевтических препаратов, повреждающих сердце." Петерсон – доцент кафедры фундаментальных наук Гарвардской медицинской школы Чарльза Аддисона и Элизабет Энн Сандерс.