Неоднократное повышение уровня в мозге одного натурального обезболивающего вскоре отключает рецепторы клеток мозга, которые на него реагируют, так что обезболивающий эффект теряется, согласно удивительному новому исследованию, проведенному учеными из Исследовательского института Скриппса и Университета Содружества Вирджинии. Исследование имеет важное значение для разработки лекарств.
Натуральное обезболивающее, 2-AG, является одним из двух основных "эндоканнабиноид" нейротрансмиттеры. Другой, анандамид, может удерживаться в мозгу на высоких уровнях без потери терапевтического эффекта, и исследователи надеялись, что то же самое будет и с 2-AG.
"Одно из выводов состоит в том, что максимальное повышение уровня 2-AG в головном мозге может не обеспечить прямой путь к новым обезболивающим," говорит Бенджамин Ф. Краватт III, доктор философии, профессор и заведующий кафедрой химической физиологии и член Института химической биологии Скэггса в Scripps Research в Ла-Хойя, Калифорния, который руководил исследованием с Ароном Лихтманом, доктором философии, профессором фармакологии и токсикологии в Вирджинии. Университет Содружества в Ричмонде, Вирджиния. "Но мы по-прежнему оптимистично настроены в отношении того, что более скромное повышение уровня 2-AG может обеспечить устойчивое облегчение боли. Возможно, что более важно, на уровне фундаментальной науки мы смогли выявить ключевое различие между двумя основными эндоканнабиноидными сигнальными путями, поскольку можно максимально повысить уровень анандамида без соблюдения толерантности."
Отчет опубликован в выпуске журнала Nature Neuroscience от 22 августа 2010 г.
Лучшая таблетка от холода
Как и опиоидная система, эндоканнабиноидная система была открыта в результате того, что люди идентифицировали растение – в данном случае марихуану (cannabis sativa) – которое искусственно повышает его активность. Главный активный ингредиент марихуаны, ТГК, обычно снижает боль и беспокойство. Исследователи стремились разработать препараты, которые воспроизводят такие терапевтические эффекты, но при этом не учитывают нежелательные побочные эффекты ТГК, в том числе нарушение памяти, двигательную дисфункцию и, возможно, зависимость.
Исследования каннабиноидов получили импульс в 1990 году с описанием основного каннабиноидного рецептора в головном мозге, CB1, а несколько лет спустя с открытием собственных (эндо-) каннабиноидов, анандамида и 2-AG, которые проявляют большую часть их активности. эффекты путем связывания с CB1. В настоящее время известно, что каннабиноидные рецепторы широко распространены в головном мозге и при активации анандамидом или 2-AG, как правило, успокаивают активность нейронов, в которых они находятся. Однако исследователи до сих пор не смогли разработать искусственные каннабиноиды, которые связываются с CB1, не вызывая нежелательных побочных эффектов, подобных THC.
Альтернативной стратегией было повышение уровня собственных каннабиноидов в организме путем ингибирования ферментов, которые обычно их расщепляют. И до сих пор это сработало для анандамида. Было показано, что ингибиторы его фермента распада, амидгидролазы жирных кислот (FAAH), повышают уровень анандамида и уменьшают боль и воспаление без побочных эффектов в тестах на животных и ранних клинических испытаниях.
Подобная стратегия повышения уровня 2-AG также может быть многообещающей, особенно с учетом того, что уровни 2-AG в мозге естественно выше, чем у анандамида. Два года назад лаборатории Cravatt и Lichtman совместно сообщили о разработке ингибитора фермента расщепления 2-AG, моноацилглицерин липазы (MAGL). При введении мышам он повышал уровень 2-AG в мозге в среднем в восемь раз и давал обезболивающий эффект, сравнимый с эффектом ингибиторов FAAH.
Уменьшение прибыли
Теперь две лаборатории сообщают, что обезболивающий эффект 2-AG исчезает после шести дней лечения. "Когда вы постоянно стимулируете эндоканнабиноидную систему, максимально повышая уровни 2-AG, вы эффективно снижаете чувствительность системы," говорит Краватт.
В одном эксперименте инъекция ингибитора MAGL мышам показала уменьшение боли при стандартных тестах, но после шести последовательных ежедневных инъекций препарат больше не мог достичь этого эффекта. Эти мыши, подвергавшиеся хроническому лечению, также потеряли большую часть своей чувствительности к ТГК и синтетическому CB1-связывающему соединению и показали классический признак лекарственной зависимости – когда они внезапно лишались влияния 2-AG из-за блокирования их рецепторов CB1, у них развивалось трепетание лап – мышиная версия встряхивания.
"Когда мы исследовали на молекулярном уровне, мы обнаружили, что количество рецепторов CB1 в мозге мышей уменьшилось," говорит Жаклин Бланкман, аспирантка Scripps Research Kellogg School of Science and Technology, которая была соавтором статьи вместе с Джоэлем Шлосбургом из лаборатории Лихтмана. Этот рецептор "подавление" произошло в одних областях мозга, но не в других
Чтобы подтвердить этот эффект, исследователи использовали другую экспериментальную модель мыши, в которой ген MAGL был инактивирован. Это пожизненное генетическое нарушение MAGL также привело к высоким уровням 2-AG, а также к снижению и десенсибилизации системы CB1.
"Поскольку мы наблюдаем подавление всей каннабиноидной системы и толерантность к обезболивающим эффектам, возникает некоторая озабоченность по поводу того, будет ли MAGL подходящей мишенью для боли," говорит Бланкман.
"Если вы собираетесь ингибировать MAGL, вы, вероятно, не захотите производить полную инактивацию фермента," Cravatt добавляет.
В отличие от экспериментов с 2-AG, хроническое усиление анандамида не оказывало ни одного из этих эффектов на систему CB1. Краватт еще не знает, почему эти две молекулы оказывают такое разное воздействие при хронической доставке. Он отмечает, однако, что анандамид может производиться выборочно в стрессовых условиях, и, возможно, по этой причине он с меньшей вероятностью вызывает подавление CB1 в мозге.
"Вопрос о том, почему анандамид и 2-AG имеют такие разные эффекты при хроническом приеме, определенно будет мотивировать нас с этого момента," говорит Краватт. "Но уже с этим открытием и разработкой этих моделей мы сделали значительный шаг вперед в понимании и возможности манипулировать этой важной системой нейротрансмиттеров."