Соединяя высокоэффективные препараты иммунотерапии рака, такие как анти-CTLA4 (ипилимумаб) и анти-PD-L1 (атезолизумаб), с пептидами, которые связываются с тканями внутри и вокруг опухоли, исследовательская группа из Чикагского университета нашла способ улучшить воздействие лекарств при ограничении побочных эффектов, связанных с лечением.
За последние пять лет эти препараты, известные как ингибиторы контрольных точек, произвели революцию в лечении широкого спектра видов рака. Они могут преодолевать барьеры, мешающие иммунной системе пациента обнаруживать и удалять опухолевые клетки. Но эти препараты, вводимые внутривенно непосредственно в кровоток, часто вызывают тревожные аутоиммунные реакции. У двух из трех пациентов, получающих эту форму иммунотерапии, наблюдаются побочные эффекты 3 или 4 степени. Треть этих пациентов прекращает терапию из-за проблем, связанных с лечением.
"Мы хотели найти более адресный способ введения этих препаратов," сказал автор исследования Джеффри Хаббелл, доктор философии, профессор Юджина Белла в области тканевой инженерии в Чикагском университете. "Мы чувствовали, что могли бы уменьшить системные побочные эффекты, если бы могли вводить их непосредственно в опухоль или вокруг нее и, что более важно, удерживать их там, концентрируя лекарство в том месте, куда оно должно попасть."
В выпуске журнала Science Translational Medicine от 8 ноября 2017 г. Хаббелл и его коллеги показывают, что инъекции лекарств непосредственно в участки опухоли снижают системные побочные эффекты и повышают эффективность. "Мы действительно не ожидали, что и то, и другое произойдет," Хаббелл сказал. "Мы были удивлены, увидев такой резкий рост эффективности."
Ключом к повышению эффективности этих препаратов была разработка пептидов, которые могли бы закрепить противораковые препараты в среде опухоли или рядом с ней.
"Ранее мы обнаружили определенную пептидную последовательность, которая связывается со многими компонентами внеклеточного матрикса," Хаббелл сказал. Это привело к агрессивному скринингу родственных соединений, который привел к "сверхродство" пептид, полученный из фактора роста плаценты-2 (PlGF-2), который имеет исключительно высокое сродство к белкам внеклеточного матрикса.
Затем они смогли идентифицировать точную часть PlGF-2 (область 123-144), которая связывает. Он связывается с восемью распространенными белками внеклеточного матрикса. Таким образом, исследователи конъюгировали пептид PlGF-2123-144 с противораковыми препаратами анти-CTLA4 и анти-PD-L1.
Тестирование на мышах показало, что оба конъюгата – PlGF-2123-144 против CTLA4 и PlGF-2123-144 против PD-L1 – были привязаны к месту инъекции. Очень мало препарата попало в кровоток, где его едва можно было обнаружить в течение трех дней.
Результаты тестов показывают, что связывание лекарств с опухолевым матриксом может предотвратить системные побочные эффекты. У восьми из восьми мышей с диабетом, не страдающих ожирением, в возрасте 16 недель развился аутоиммунный диабет после лечения стандартными препаратами, блокирующими контрольные точки, но ни у одной из мышей, получавших конъюгированные препараты блокады контрольных точек PlGF-2, не развился диабет.
Дальнейшие испытания на мышах показали, что модифицированная модель лекарство-антитело замедляет рост имплантированных опухолей и увеличивает выживаемость. Увеличение дозы дополнительно замедляло рост опухоли, увеличивало количество убивающих рак Т-клеток, попадающих в среду опухоли, и усиливало противоопухолевую активность в близлежащих опухолях.
Модифицированные препараты подавляли рост опухоли и увеличивали выживаемость мышей с трансплантированной меланомой и раком груди. Он уничтожил опухоли груди у 11 из 16 мышей, по сравнению только с пятью из 15 мышей, которые ответили на лечение стандартными анти-CTLA4 и анти-PD-L1.
Только у одной из девяти мышей, получавших PlGF-2123-144 против CTLA4 и PlGF-2123-144 против PD-L1, развилась пальпируемая опухоль после повторного заражения клетками опухоли молочной железы, что свидетельствует о развитии у этих мышей иммунологической памяти.
"Мы думаем, что разработали простой способ модифицировать действительно важные иммунотерапевтические препараты, которые замечательно работают у одних пациентов, но совсем не действуют у других," Хаббелл сказал. "Мы обнаружили, что можем повысить эффективность, по крайней мере, на этой модели мышей. Возможно, более важно то, что мы считаем, что можем уменьшить побочные эффекты этих замечательных, но проблемных препаратов, позволяя пациентам, которые в них нуждаются, продолжать терапию."