Как сообщают исследователи в выпуске журнала Cell от 2 ноября, антитело может стать безопасным и эффективным дополнением к противораковой терапии, разработанной для голодания злокачественных опухолей путем обрезки кровеносных сосудов, которые их питают.
В ходе исследований на мышах ученые обнаружили, что антитело против так называемого фактора роста плаценты (PlGF) блокирует рост и распространение многих типов опухолей. Антитело также усиливает эффекты химиотерапии и других препаратов, блокирующих ангиогенез – процесс, посредством которого новые кровеносные сосуды прорастают из уже существующих сосудов. Эти другие антиангиогенные препараты действуют, воздействуя на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) или его рецептор.
Такие ингибиторы VEGF продлевают выживаемость больных раком, но без лечения и за счет побочных эффектов, сказал Питер Кармелиет из K. U. Лёвен в Бельгии. Эффекты лекарств часто кратковременны, и многие пациенты обладают или развивают к ним устойчивость.
«Подавляющее большинство антиангиогенных средств ингибируют VEGF или его основной рецептор», – сказал Кармелье. «Поскольку они действуют по существу одинаково, комбинированное лечение этими агентами не дало особого преимущества в продлении выживаемости больных раком. Нам нужны дополнительные лекарственные мишени, и мы считаем, что PlGF может быть одной из них. Он должен пройти испытание временем и пройти тщательные клинические испытания, но результаты на мышах выглядят многообещающими.”
В то время как VEGF играет важную роль в формировании кровеносных сосудов как при здоровье, так и при болезни, тесно связанный белок PlGF включает образование новых кровеносных сосудов только при заболевании, как показали более ранние исследования. В связи с этим возник вопрос, могут ли ингибиторы PlGF снижать патологический ангиогенез, но, в отличие от ингибиторов VEGF, не затрагивая здоровые кровеносные сосуды, обеспечивая тем самым привлекательный препарат с лучшим профилем безопасности, объяснили исследователи.
Исследования связали уровни PlGF со стадией опухоли, рецидивом и выживаемостью, среди других характеристик. В частности, добавили они, уровни PlGF повышаются у онкологических пациентов, получавших терапию, блокирующую VEGF, а также в опухолях человека после радиоиммунотерапии, предполагая, что фактор роста может «спасти» опухоли и способствовать устойчивости к лекарствам.
В текущем исследовании ученые создали PlGF-нейтрализующее антитело (aPlGF) и оценили его потенциал для предотвращения роста солидных опухолей. В настоящее время они сообщают о доказательствах более чем 12 моделей рака на мышах, что антитело может замедлять рост опухолей, в том числе тех, которые устойчивы к терапии, ингибирующей VEGF.
Антитела к PlGF блокировали ангиогенез и способность опухолевых клеток двигаться. Они также предотвращали инфильтрацию иммунных клеток, способствующих развитию кровеносных сосудов, называемых макрофагами, и развитие тяжелой кислородной недостаточности в опухолях. В результате антитела к PlGF не включали «программу ангиогенного восстановления», которая является результатом повышенного высвобождения других ангиогенных факторов, ответственных за устойчивость к блокаторам рецепторов VEGF.
Исследователи сообщают, что лечение антителами также практически не сопровождалось наблюдаемыми побочными эффектами. Напротив, по их словам, ингибиторы VEGF вызывают образование тромбов, высокое кровяное давление, обрезание кровеносных сосудов в здоровых органах, прерывание беременности и другие побочные эффекты.
Отсутствие пагубных последствий лечения антителами можно объяснить тем фактом, что уровни PlGF практически не поддаются обнаружению и не требуются в нормальных, здоровых тканях, сказал Кармелье. «Мыши с нокаутом PlGF выживают и остаются здоровыми», – отметил он. «Без VEGF они умирают до рождения.«Сосуды в здоровых тканях также нуждаются в VEGF, но не в PlGF, даже если они не растут активно.
Как это ни парадоксально, но у aPlGF могут быть и другие преимущества, потому что, хотя он ингибирует кровеносные сосуды в опухолях, как ингибиторы VEGF, он делает это менее резко, сказал он. Потеря кровеносных сосудов опухоли, которая происходит, когда блокируется VEGF, вызывает серьезную кислородную недостаточность или гипоксию, сильный стимул для производства других ангиогенных факторов, включая PlGF, которые приходят и занимают место основного фактора роста. Антитело PlGF, по-видимому, позволяет оставаться «критическому порогу» кислорода, предотвращая такую спасательную операцию.
«Благодаря отличному профилю безопасности aPlGF можно комбинировать с ингибиторами рецепторов VEGF для повышения эффективности без увеличения токсичности или устойчивости», – заключили исследователи. «Кроме того, однократная терапия aPlGF может также предложить новые возможности для лечения патологических состояний, для которых побочные эффекты ингибиторов рецепторов VEGF могут быть чрезмерными и запретительными, например, рак у детей и молодых (беременных) женщин или, возможно, у пациентов в риск [тромбов], сердечных или других осложнений.”
Кармелье сказал, что в последние годы терапия антителами получила широкое распространение в качестве альтернативы небольшим химическим соединениям, которые можно доставлять в форме таблеток. Как правило, антитела требуют инъекции примерно раз в три недели, но обычно имеют более специфические эффекты, чем химические вещества.
Он сказал, что ожидает, что потребуется не менее пяти-шести лет, а, возможно, и около 15 лет, чтобы завершить клинические испытания только одного антитела PlGF и в сочетании с другими лекарствами на людях. Однако он добавил, что «гуманизированная» версия антитела уже разработана. В принципе, небольшое клиническое испытание фазы I, предназначенное только для проверки безопасности лекарств, может начаться очень скоро.
Источник: Cell Press