Комбинированная терапия рака, которая эффективна против устойчивой к лечению гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) за счет ингибирования роста опухоли и увеличения выживаемости, была идентифицирована исследователями Массачусетской больницы общего профиля (MGH). В статье, опубликованной в Journal for ImmunoTherapy of Cancer, исследователи описывают, как двойная терапия, которая сочетает в себе ингибитор мультикиназ, лекарство регорафениб, с "перепрограммировать" иммунное микроокружение опухоли и антитела к запрограммированной гибели клеток 1 (PD1) для стимуляции противоопухолевого иммунитета – улучшение выживаемости в мышиных моделях ГЦК сверх того, что можно было бы достичь с помощью каждой терапии.
"Святой Грааль иммунотерапии при лечении солидного рака, такого как ГЦК, – вовлечь в опухоль Т-клетки, борющиеся с раком," объясняет Дэн Джи. Дуда, д.м.н., к.D., директор трансляционных исследований в области радиационной онкологии желудочно-кишечного тракта в MGH и старший автор исследования. "Мы обнаружили, что регорафениб, введенный в правильной промежуточной дозе, заставляет раковые клетки экспрессировать хемокин, известный как CXCL10, который, в свою очередь, вызывает внутриопухолевую инфильтрацию Т-клеток."
ГЦК, наиболее распространенная форма рака печени, представляет собой агрессивное желудочно-кишечное заболевание, число случаев которого во всем мире увеличивается более чем на 3% в год. Это вторая самая смертоносная форма рака, от которой ежегодно умирает более 700 000 человек. Обнадеживающей новостью для пациентов является появление в последние годы комбинированной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (анти-VEGFR) наряду с блокадой пути PD1.
Этот тип рака развивает новую богатую сосудистую сеть, которая способствует прогрессированию опухоли. Эта сосудистая сеть сильно ненормальна, что ограничивает набор и активность эффекторных Т-клеток. Ингибиторы анти-VEGFR частично контролируют этот рост за счет нормализации сосудистой сети опухоли и увеличения инфильтрации Т-клеток в опухоли. Эта концепция была впервые предложена соавтором исследования Ракешем К. Джайн, доктор философии.D., директор Steele Laboratories по биологии опухолей в MGH и пионер в области биологии сосудов и терапии рака. Ингибиторы PD1, со своей стороны, восстанавливают способность иммунной системы активироваться и убивать раковые клетки, ингибируя взаимодействие между PD-L1, белком на поверхности некоторых злокачественных и незлокачественных клеток при ГЦК, и белком PD1. на поверхности Т-клеток. Эта стратегия двойного лечения продемонстрировала в некоторых клинических испытаниях ответов пациентов с ГЦК почти вдвое по сравнению с 15-20%, которые обычно отвечают только на лечение анти-PD1.
"Комбинированная терапия стала крупным достижением в этой области, но она все еще имеет ограничения в лечении рака печени, о чем свидетельствует тот факт, что у многих пациентов наблюдается рецидив заболевания, даже если они живут дольше," говорит Джайн. "Для борьбы с резистентностью к лечению мы предположили, что ингибитор, который может воздействовать на несколько киназ, помимо рецепторов VEGF, может быть особенно эффективным. Наши исследовательские группы смогли показать, что регорафениб обладает этой уникальной способностью при использовании в дозах, которые вызывают как нормализацию сосудов, так и повышенную экспрессию хемокина CXCL10 в раковых клетках. Эти внутриопухолевые изменения вызывают инфильтрацию Т-клеток в опухоли, где они могут более эффективно выполнять свою работу."
Результаты исследования MGH напрямую информируют о текущих клинических испытаниях регорафениба у онкологических больных. По словам Дуды, эта работа очень актуальна для будущей разработки методов лечения ГЦК, а также других видов рака, метастазирующих в печень. "Теперь, когда наше доклиническое исследование показало эффективность двойной терапии, нам необходимо понять, как комбинировать ее компоненты таким образом, чтобы получить максимальную пользу для пациентов," он говорит. "Наша работа сделала важный шаг в этом направлении, продемонстрировав важность воздействия на иммунную микросреду ГЦК при использовании иммунотерапии против этого смертельного рака."