Шотландский бактериолог Александр Флеминг, вернувшийся в свою лабораторию после отпуска в 1928 году, оказался одной из самых серьезных катастроф в истории человечества и обнаружил чистую зону вокруг плесени, которая проникла в чашку Петри, полную золотистого стафилококка ( S. aureus), обычную кожную бактерию, которую он выращивал.

Эта область отсутствия роста бактерий была незапланированным рождением медицинского чуда, пенициллина, и приведет к эре антибиотиков. Теперь, в статье, опубликованной сегодня в журнале Science Translational Medicine, исследователи из Johns Hopkins Medicine анонсировали еще одно случайно обнаруженное, потенциально изменяющее правила игры лечение, которое может обеспечить альтернативное иммунное решение для устранения опасности устойчивых к антибиотикам бактериальных инфекций.

И, как и неожиданное открытие Флеминга, заметной бактерией снова является S. aureus, но на этот раз устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus, опасный для жизни штамм, не пострадавший от метициллина и других антибиотиков, более известный под аббревиатурой MRSA.

Старший автор статьи, Ллойд Миллер, М.D., Ph.D., бывший профессор дерматологии, инфекционных заболеваний и ортопедической хирургии в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса, а теперь работающий в отделе исследований и разработок Janssen, говорит, что исследовательская группа первоначально намеревалась изучить механизмы, лежащие в основе кожных инфекций MRSA у мышей со способностью и без производить интерлейкин-1 бета (IL-1β). Этот белок, преобразованный в активную форму ферментами, называемыми каспазами, повышает защитный иммунитет, помогая иммунным клеткам, называемым нейтрофилами, моноцитами и макрофагами, бороться с бактериальными инфекциями.

"Мы дали мышам блокатор всех каспаз [ингибитор панкаспазы], соединение, известное как Q-VD-OPH, полагая, что это сделает обе группы мышей более уязвимыми к инфекции MRSA," Миллер говорит. "К нашему удивлению, блокирование каспаз имело противоположный эффект, что привело к быстрому и значительному избавлению от бактерий MRSA, поддерживая иммунные клетки в живых и усиливая их защитную функцию."

Почувствовав, что они могли случайно обнаружить средство борьбы с бактериальным "супербактерии," Миллер и его коллеги провели свое последнее исследование, чтобы подтвердить, что неожиданное открытие не было случайностью.

Результаты были обнадеживающими.

"Однократная пероральная доза Q-VD-OPH уменьшала размер кожных поражений MRSA и быстро выводила бактерии по сравнению с мышами, получавшими носитель [получавшими раствор носителя без Q-VD-OPH] и необработанными мышами," говорит ведущий автор исследования Мартин Альфонс, доктор философии.D., докторант дерматологии в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса. "И что удивительно, лечение работало независимо от того, присутствовал ли IL-1β или нет – и без введения каких-либо антибиотиков."

По словам Альфонса, исследователи обнаружили, что ингибитор панкаспазы снижает апоптоз – один из трех основных методов, используемых организмом для удаления изношенных или поврежденных клеток – нейтрофилов и моноцитов, оставляя их в большом количестве и лучше способных удалять бактерии MRSA.

"Это похоже на пожарную часть, где старые пожарные машины продолжают работать, чтобы помочь тушить пожары, в противном случае они были бы выведены из эксплуатации," говорит Миллер.

Исследователи также наблюдали усиление некроптоза – второго контролируемого процесса гибели клеток, подобного апоптозу – макрофагов, которые являются зрелыми моноцитами.

"Разрушение макрофагов некроптозом высвобождает большое количество фактора некроза опухоли, или TNF, белка, который запускает иммунные клетки, борющиеся с бактериями, чтобы проникнуть в инфицированный участок кожи," говорит Альфонс.

Наконец, исследователи проверили, может ли Q-VD-OPH у мышей иметь более широкую активность против двух других опасных кожных бактерий, Streptococcus pyogenes (причина множества заболеваний, включая скарлатину, некротический фасциит и синдром токсического шока) и Pseudomonas aeruginosa (часто возбудителя). угроза для госпитализированных пациентов на аппаратах ИВЛ, с катетерами или страдающих от хирургических ран или ожогов). Нацеливание иммунной системы организма на бактерии посредством ингибирования панкаспазы, называемое "иммунотерапия, направленная на хозяина"- оказался таким же успешным, как и для MRSA.

"Это была случайная находка Александра Флеминга, которая привела к золотому веку антибиотиков, но теперь он приближается к концу из-за устойчивых к антибиотикам бактерий," говорит Миллер. "Кажется уместным, что еще одним сюрпризом в лаборатории может стать начало второго золотого века – использования иммунотерапии, направленной на хозяина," говорит Миллер.

Наряду с Миллером и Альфонсом в исследовательскую группу Johns Hopkins Medicine входят Джессика Рубенс, Роджер Ортинес, Николас Орландо, Аман Патель, Дастин Дикман, Ю Ван, Иван Вуонг, Дэниел Джойс, Джеффри Чжан, Мохаммед Мумтаз, Халюн Лю, Ци Лю, Кристин Юн, Гаррет Патрик, Адвайтаа Равипати, Роберт Миллер и Натан Арчер.

Данные этого исследования были включены ранее в этом году в список U.S. заявка на патент (PCT / US2021 / 024889) через Johns Hopkins Technology Ventures для "Ингибирование каспаз как направленная на хозяина иммунотерапия против бактериальных инфекций."

Работа поддержана грантом T32AI052071 Национального института аллергии и инфекционных заболеваний и грантами R01AR073665 и R01AR069502 Национального института артрита, опорно-двигательного аппарата и кожных заболеваний.

Миллер является штатным сотрудником компании Janssen Research and Development; получил грантовую поддержку от компаний AstraZeneca, Pfizer, Boehringer Ingelheim, Regeneron Pharmaceuticals и Moderna Therapeutics; владеет акциями Johnson & Johnson and Noveome Biotherapeutics; и был оплачиваемым консультантом в AstraZeneca, Armirall и Janssen Research and Development, которые все разрабатывают терапевтические средства против S. aureus и другие патогены.

Ни у одного из других авторов нет раскрытия финансовой информации или конфликта интересов, связанных с этим исследованием.