Графическая абстракция. 10.1172 / jci.в поле зрения.130260
У большинства детей, рожденных с дефицитом аргиназы – редким генетическим заболеванием, которое приводит к накоплению аминокислоты аргинина в крови – сначала симптомы отсутствуют. Однако к тому времени, когда они становятся малышами, их мышцы напрягаются. Следом появляются судороги, тремор и задержка развития, и со временем болезнь может привести к тяжелой умственной отсталости.
Ученые Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе разработали два новых подхода к доставке функционирующих копий гена аргиназы мышам с дефицитом аргиназы. Один из подходов, который необходимо вводить мышам каждые три дня, использует крошечные наночастицы для переноса РНК аргиназы в печень. Другой использует вирус для доставки ДНК аргиназы в печень; при правильном выборе времени у 2-4-дневных мышей однократная доза предотвращала появление симптомов дефицита аргиназы у животных.
"Мы живем в эпоху инноваций в области геномики и генетики, когда мы можем предложить новые целевые методы лечения людям с наследственными заболеваниями," сказал доктор. Джеральд Липшуц, профессор хирургии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и старший автор обоих исследований. "Первоначально эти методы лечения могут принести пользу относительно небольшому количеству людей с редкими или орфанными заболеваниями, но со временем они станут более широко использоваться."
Дефицит аргиназы, который вызван отсутствующей или мутированной версией гена аргиназы, ARG1, поражает примерно одного из 1 миллиона детей, рожденных в Соединенных Штатах. Аргиназа – один из шести белков печени, которые участвуют в расщеплении и удалении азота из организма. Если аргиназа не выполняет свою работу, аргинин накапливается в крови и вызывает проблемы, в основном в головном мозге.
Многие люди с этим заболеванием пытаются лечить его с помощью строгой диеты с ограничением белка, что помогает им в первую очередь избегать приема азота и аргинина. Также существуют препараты, удаляющие из крови избыточный азот, но они дорогие и не очень эффективны для большинства людей.
Чтобы помочь им разработать новые методы лечения, Липшуц и его сотрудники сначала стремились лучше понять, как дефицит аргиназы влияет на мозг таким образом, что вызывает развитие и неврологические симптомы болезни. В статье, опубликованной в журнале JCI Insight, ученые сообщили, что у мышей с дефицитом аргиназы в мозгу было менее четверти нормального количества миелина. Миелин – это материал, который окружает клетки мозга как изоляция и является ключом к коммуникации между областями мозга.
Чтобы проверить, вызывает ли недостаток ARG1 потерю миелина, команда Липшуца разработала вирус, который может нести новые копии ДНК ARG1. Когда команда ввела двухдневным мышам, у которых отсутствовал ARG1, внутривенную инъекцию вируса, у них больше не было дефектов миелина. Уровни миелинизированных клеток у мышей-носителей вируса были близки к норме.
"Всего одной дозой лекарства мы могли бы предотвратить эти аномалии головного мозга," Липшуц сказал. "Переход от почти полного отсутствия миелинизации к почти нормальному было абсолютно драматичным."
Исследователи, изучающие другие генетические заболевания, исследовали использование вирусов для доставки здоровой ДНК пациентам. Данные этих исследований показывают, что лечение может потерять потенцию в течение многих лет. А поскольку относительно небольшое количество пациентов, получающих лечение от генетических нарушений, получали такую терапию, исследователи все еще должны определить, встречается ли то же явление у людей. Тем не менее, Липшуц сказал, что вирусная терапия для замены ARG1 действительно может работать у людей.
Липшутц и его коллеги в настоящее время изучают клетки, взятые у людей с дефицитом аргиназы, чтобы определить, есть ли у них дефекты миелинизации, и они планируют изучить молекулярную связь между высоким уровнем аргинина в головном мозге и потерей миелина, что может выявить другие цели для препараты для лечения дефицита аргиназы.
Во второй статье, опубликованной в Proceedings of the National Academy of Sciences, Липшутц работал с Moderna Inc., находящейся в Кембридже, штат Массачусетс. для разработки наночастиц, которые переносят РНК, кодирующую белок аргиназы, в печень. У мышей без какого-либо функционирующего ARG1 быстро развились симптомы дефицита аргиназы, и все мыши умерли в течение 22 дней; однако мыши, получившие наночастицы, были живы через 11 недель и не имели признаков заболевания. Однако препарат нужно было вводить каждые три дня, чтобы постоянно восстанавливать уровень аргиназы в печени.
"Пока мы продолжали терапию, у животных в крови оставались полностью нормальные метаболиты," Липшуц сказал.
По его словам, новая работа устанавливает, что лечение на основе печени может эффективно лечить симптомы дефицита аргиназы во всем организме. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить, являются ли методы лечения аргиназой на основе наночастиц безопасными и эффективными для людей.