Разработанный аналог фактора роста фибробластов 19 (FGF19), NGM282, ингибирует синтез желчной кислоты, снижает маркеры воспаления печени и значительно улучшает маркеры фиброза у пациентов с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ), согласно результатам Фазы 2, многоцентрового исследования. , рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, опубликованное сегодня. Исследование, в котором участвовали 62 пациента с ПСХ, диагностированным в соответствии с критериями EASL, 7 дает надежду на новое лечение состояния, при котором эффективные лекарственные препараты в настоящее время ограничены.
"Первичный склерозирующий холангит – это редкое воспалительное холестатическое заболевание печени, которое характеризуется прогрессирующим фиброзом желчных протоков и печени и вызывает прогрессирующую дисфункцию печени," объяснил проф. Гидеон Хиршфилд из Университета Бирмингема в Великобритании, который представил результаты сегодня на Международном конгрессе по печени 2018 в Париже, Франция. "Трансплантация печени эффективна при запущенном заболевании, но в настоящее время нет медицинских методов лечения, которые, как было показано, продлевали бы выживаемость без трансплантации."
NGM282 – это неопухолевый аналог FGF19, эндокринного желудочно-кишечного гормона, который регулирует гомеостаз желчных кислот, углеводов и энергии. На животной модели было показано, что NGM282 подавляет классический путь производства желчных кислот и ингибирует синтез жирных кислот и липогенез de novo. NGM282 хорошо переносился в исследовании здоровых добровольцев, и недавно эта молекула показала потенциал в качестве лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).
Исследование, представленное сегодня проф. Хиршфилд рандомизировал 62 пациента с ПСХ и повышенным уровнем щелочной фосфатазы (ЩФ) (1.В 5 раз выше верхнего предела нормы) для ежедневной подкожной инъекции NGM282 в дозе 1 мг или 3 мг, либо плацебо. Первичной конечной точкой было изменение ЩФ от исходного уровня до 12 недели.
Несмотря на то, что не было значительного снижения уровней ЩФ в сыворотке ни в одной из групп активного лечения по сравнению с плацебо, на 12-й неделе достоверное снижение уровней сывороточных уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) (-40 Ед / л) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) (-23 Ед. / Л) в группе лечения NGM282 3 мг / день (p<0.01 против. плацебо). Уровни 7α-гидрокси-4-холестен-3-она (C4) в сыворотке крови, отражающие синтез желчных кислот и общее количество желчных кислот, также были значительно снижены в обеих группах лечения NGM282 на 12 неделе по сравнению с плацебо.
"Мы также наблюдали значительное снижение суррогатных маркеров фиброза у пациентов, получавших NGM282, причем снижение особенно выражено у пациентов с заболеванием высокого риска (Enhanced Fibrosis Score) >9.8 на исходном уровне)", сказал проф. Hirschfield. "Эти изменения согласуются с изменениями, наблюдаемыми у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом, которые также были представлены на ILC в этом году."
NGM282 хорошо переносился в этом исследовании, без различий в клинических проявлениях, связанных с ПСХ, между группами лечения NGM282 и группой плацебо. Во время или после лечения NGM282 не наблюдалось лекарственного зуда и нейтрализующих антител к лекарственным средствам. Наиболее частыми нежелательными явлениями среди пациентов, получавших NGM282, были диарея, частый стул и реакции в месте инъекции, большинство из которых были легкими и исчезли во время лечения.
"Это исследование предоставляет убедительные доказательства релевантной клинической активности NGM282 у лиц с ПСХ и подчеркивает необходимость изучения влияния NGM282 на фиброз печени в более крупных исследованиях, рассчитанных на более длительный срок," сказал проф. Hirschfield. "NGM282 кажется многообещающим методом лечения пациентов с ПСХ, для которых в настоящее время существует очень мало вариантов лечения."
"Подобные исследования являются ключевыми, поскольку они исследуют возможные новые методы лечения ПСХ, болезни, для которой в настоящее время нет эффективных методов лечения," сказал проф. Марко Марциони из Университетской клиники Анконы, Италия, член управляющего совета EASL. "Хотя это испытание не дало полностью положительных результатов с точки зрения снижения маркеров прогрессирования заболевания, оно определенно указывает на то, что манипуляции с ключевыми молекулами, участвующими в патофизиологии ПСХ, являются путем к излечению наших пациентов."