В результате удивительно быстрого преобразования результатов лабораторных исследований в способ лечения, потенциально полезного для пациентов, ученые Калифорнийского университета в Сан-Франциско успешно завершили клиническое испытание фазы II, показав, что одобренный FDA антигистамин восстанавливает функцию нервной системы у пациентов с хроническим рассеянным склерозом (РС). ).
В свете предыдущих лабораторных исследований антигистаминного соединения в UCSF, по словам исследователей, препарат, скорее всего, оказал свое действие, восстанавливая повреждение, нанесенное РС миелину, изолирующей мембране, которая ускоряет передачу электрических сигналов в нервной системе.
Препарат, испытанный в ходе исследования, клемастина фумарат, был впервые определен в качестве кандидата для лечения рассеянного склероза в 2013 году Джоном Р. из UCSF. Чан, доктор философии, Дебби и Энди Рахлефф, заслуженный профессор неврологии, заместитель начальника отдела нейровоспаления и глиальной биологии и старший автор нового исследования. Впервые одобрен U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 1977 году для лечения аллергии препарат был доступен без рецепта в виде дженериков с 1993 года.
Исследователи заявили, что результаты фазы II, опубликованные в октябре. 10, 2017, в The Lancet, являются первыми, в которых было показано, что лекарство надежно восстанавливает любую функцию мозга, поврежденную неврологическим заболеванием у пациентов-людей.
"Насколько нам известно, это первый раз, когда терапия смогла обратить вспять дефицит, вызванный рассеянным склерозом. Это не лекарство, но это первый шаг к восстановлению функций мозга миллионов людей, страдающих от этого хронического изнурительного заболевания," сказал главный исследователь исследования, Ари Грин, доктор медицины, а также Дебби и Энди Рахлефф, заслуженные профессора неврологии, руководитель отдела нейровоспаления и глиальной биологии и медицинский директор Центра рассеянного склероза и нейровоспаления UCSF.
Чан и Грин – содиректоры программы UCSF Small-Molecule Program for Remyelining, и оба являются членами Института неврологии UCSF Weill.
Новые результаты особенно примечательны, сказал Чан, потому что пациенты, участвовавшие в исследовании, в течение многих лет страдали от симптомов рассеянного склероза, вызванных повреждением миелина. "Люди думали, что мы были абсолютно сумасшедшими, чтобы начать это испытание, потому что они думали, что только в недавно диагностированных случаях может быть эффективным лекарство, подобное этому – интуитивно, если миелиновые повреждения являются новыми, вероятность восстановления высока. У пациентов, участвовавших в нашем испытании, болезнь продолжалась годами, но мы все еще видели убедительные доказательства выздоровления."
РС поражает миллионы людей во всем мире
РС – это аутоиммунное нейродегенеративное заболевание, которым страдают почти 2 человека.5 миллионов человек по всему миру. Заболевание поражает, когда иммунная система атакует миелин, слои жировой изолирующей мембраны, окружающие нервные волокна. Однако, в отличие от резиновой изоляции вокруг проводов, миелин помогает электрическим сигналам в нейронах двигаться быстрее и эффективнее. Поскольку повреждение миелина продолжается в течение болезни, нейроны постепенно теряют способность надежно передавать электрические сигналы, что приводит к прогрессирующей потере зрения, слабости, затруднениям при ходьбе и проблемам с координацией и равновесием.
Текущие методы лечения рассеянного склероза направлены на предотвращение дальнейшего вреда иммунной системы, но не было доказано, что ни одно из них восстанавливает поврежденный миелин. Однако как в своем исследовании 2013 года, так и в последующих исследованиях на мышиной модели рассеянного склероза Чан и его коллеги продемонстрировали, что клемастина фумарат способствует регенерации миелина и восстанавливает нервную функцию, обещая доклинические результаты, которые вдохновили новое исследование, известное как испытание ReBUILD.
Поскольку зрительная система часто является одной из первых и наиболее заметных частей мозга, которые страдают от рассеянного склероза, и поскольку существуют хорошо зарекомендовавшие себя инструменты для измерения скорости нейронной передачи в областях мозга, отвечающих за зрение, исследование команда использовала метод, известный как зрительные вызванные потенциалы, или ЗВП, для оценки терапевтических эффектов клемастина в испытании.
В пятимесячное исследование фазы II было включено 50 пациентов с рецидивирующим, но в целом длительно существующим РС, чьи ЗВП отражали ранее существовавший дефицит нейрональной передачи. Исследователи показали участникам мерцающие узоры на экране и использовали электроды, размещенные над визуальными областями мозга на затылке, чтобы измерить, сколько времени требуется, чтобы мерцающий сигнал, подаваемый в глаз, генерировал электрический ответ, который мог быть обнаружен. электроды. Время от представления паттерна до обнаружения VEP – это измерение того, сколько времени потребовалось, чтобы сигнал прошел по нервным волокнам от сетчатки в задней части глаза к визуальным областям в задней части мозга.
Чтобы повысить эффективность своего исследования, исследователи использовали "кроссовер" дизайн: они разделили популяцию пациентов на две части и дали лекарство, не обращая внимания как на участника, так и на исследователя, одной группе, а плацебо – другой на 90 дней; затем они переключились между двумя группами, давая первой группе плацебо, а другой – препарат в течение следующих 60 дней. Этот "резкий поворот" Этот метод дал исследователям возможность сравнивать пациентов с самими собой – форма контроля, которая увеличила статистическую мощность исследования почти на порядок, сказал Грин.
В периоды, когда каждая группа принимала препарат, нейронный сигнал от глаза к задней части мозга был значительно ускорен по сравнению с исходными измерениями, выполненными до того, как пациенты начали исследование. Эффект сохранялся в группе, которая перешла на плацебо, что позволяет предположить, что длительное восстановление миелина было вызвано препаратом.
«Первый шаг в долгом процессе»
Хотя исследовательская группа не смогла напрямую наблюдать доказательства восстановления миелина у участников испытания с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), Чан и Грин сказали, что это отражает слабость существующих методов МРТ как инструмента для этой цели, а не доказательства того, что регенерация миелина действительно действовала. не состоится. "У нас до сих пор нет методов визуализации, которые, как было доказано, способны обнаруживать ремиелинизацию у людей," сказал Чан.
То, что миелин увеличивает скорость передачи нервных импульсов, является одной из наиболее устоявшихся концепций в нейробиологии, и в сочетании с четкими доказательствами доклинических исследований Чана, показывающих, что клемастина фумарат способствует образованию миелина, регенерация миелина является единственным правдоподобным объяснением результатов VEP. авторы сказали.
"Это первый шаг в долгом процессе," Грин сказал. "Мы ни в коем случае не хотим утверждать, что это панацея. Мы хотим получить достоверные показатели миелинизации – мы разрабатываем тигель, который будет использоваться для тестирования любого будущего метода обнаружения ремиелинизации."