Два исследования под руководством исследователей из Медицинского колледжа Вейлла Корнелла пролили свет на молекулярную биологию трех заболеваний крови, что привело к новым стратегиям лечения этих заболеваний.
В двух новых исследованиях – одно опубликовано в Интернете 17 марта в журнале Nature Medicine, а другое 25 марта в онлайн-выпуске Journal of Clinical Investigation – предлагаются два новых метода лечения бета-талассемии, заболевания крови, от которого ежегодно страдают тысячи людей во всем мире. Кроме того, они предлагают новую стратегию лечения тысяч кавказцев североевропейского происхождения с диагнозом гемохроматоз, связанный с HFE, и новый подход к лечению редкого заболевания крови истинной полицитемии.
Эти исследования стали возможны только потому, что две группы, в состав которых входило 24 исследователя из шести американских и европейских институтов, расшифровали изощренную регуляцию железа в организме, а также фабричное производство красных кровяных телец.
"Когда вы разбираетесь в механизмах, ведущих к этим серьезным расстройствам, вы находите изящные способы манипулировать системой," говорит доктор. Стефано Ривелла, доцент кафедры генетической медицины в педиатрии Медицинского колледжа Вейл Корнелл.
Например, доктор. Ривелла говорит, что две разные генные мутации приводят к разным результатам. При бета-талассемии пациенты страдают анемией – недостатком здоровых эритроцитов и, как следствие, перегрузкой железом. При гемохроматозе, связанном с HFE, пациенты страдают от перегрузки железом. Однако он добавляет, что одна стратегия лечения, регулирующая использование железа организмом, может работать при обоих расстройствах.
Кроме того, исследователи обнаружили, что другая стратегия, основанная на регулировании производства эритроцитов, также потенциально может лечить бета-талассемию, а также совершенно другое заболевание, истинную полицитемию.
Выявление третьего ключевого игрока
В исследовании Nature Medicine д-р. Ривелла и его коллеги рассмотрели эритропоэз – процесс, с помощью которого образуются красные кровяные тельца (эритроциты) – как способ расшифровать и расшифровать два заболевания крови, бета-талассемию и истинную полицитемию.
Бета-талассемия, группа наследственных заболеваний крови, вызвана дефектом гена бета-глобина. Это приводит к образованию красных кровяных телец, содержащих слишком много железа, которое может быть токсичным, что приводит к гибели многих кровяных телец. Остается слишком мало клеток крови, что приводит к анемии. В то же время избыток железа из разрушенных клеток крови накапливается в организме, что приводит к повреждению органов.
При истинной полицитемии костный мозг пациента производит слишком много красных кровяных телец из-за генетической мутации, которая не останавливает эритропоэз – производство клеток.
Исследователи изучали как нормальный эритропоэз, при котором человек вырабатывает достаточно красных кровяных телец, чтобы заменить старые, так и механизм, называемый стрессовым эритропоэзом, который срабатывает, когда человеку требуются дополнительные клетки крови – например, потеря крови в результате несчастного случая. Гормон эритропоэтин (ЭПО) контролирует выработку красных кровяных телец, а также может вызывать стрессовый эритропоэз. Железо также необходимо, – говорит доктор. Ривелла. "Два хорошо известных элемента, необходимых для переключения между нормальным и стрессовым эритропоэзом, – это ЭПО и железо," он говорит.
Но доктор. Ривелла и его команда обнаружили, что необходим третий игрок: макрофаги, иммунные клетки, поглощающие клеточный мусор и патогены. Известно, что макрофаги переваривают железо, оставшееся, когда старые клетки крови становятся мишенью для разрушения, но доктор. Ривелла обнаружил, что они также необходимы для стрессового эритропоэза. Он обнаружил, что макрофагам необходимо физически соприкасаться с эритробластами, фабриками, производящими красные кровяные тельца, чтобы было создано больше фабрик, чтобы они могли производить красные кровяные тельца.
"Никто не знал, что макрофаги являются частью экстренного производства красных кровяных телец. Теперь мы знаем, что они служат топливом для ускорения работы фабрик красных кровяных телец," говорит ведущий автор исследования доктор. Педро Рамос, бывший научный сотрудник Weill Cornell.
Затем исследовательская группа изучила болезни, при которых слишком много фабрик красных кровяных телец. Истинная полицитемия была одним из обследованных состояний. Исследователи отключили функционирование макрофагов у мышей с истинной полицитемией и обнаружили, что выработка красных кровяных телец вернулась к норме.
При бета-талассемии организм увеличивает количество фабрик эритроцитов, чтобы восполнить нехватку жизнеспособных клеток крови – стратегия, которая не работает. В результате у пациентов увеличивается селезенка и печень из-за перегрузки эритробластов в этих органах.
Исследователи обнаружили на моделях мышей, что если они подавляют функцию макрофагов, количество фабрик клеток крови возвращается к нормальному уровню. Однако было обнаружено и дополнительное преимущество. Одна из функций макрофагов – выводить излишки переработанного железа в эритробласты. Исследователи сообщают, что если вы подавляете эту функцию, меньше железа попадает в красные кровяные тельца. "Таким образом, вы производите красные кровяные тельца с меньшим содержанием железа, и теперь они ближе по структуре к тому, чем должны быть," говорит доктор. Ривелла.
В исследованиях на животных исследователи увидели, что отделение макрофагов от эритробластов не только уменьшило количество фабрик клеток крови, но и уменьшило анемию.
Открытие может быть преобразовано в экспериментальную терапию путем обнаружения молекулы, которая физически связывает макрофаг с эритробластом, а затем нацеливания и ингибирования его. "Для хорошего здоровья нам нужны макрофаги, но можно отделить макрофаги, которые способствуют заболеваниям крови," Доктор. Ривелла говорит. "По моим оценкам, от 30 до 40 процентов населения с бета-талассемией могут извлечь выгоду из этой стратегии лечения."
Доктор. Ривелла также обнаружил еще одну связь. Он говорит, что истинная полицитемия "это своего рода опухоль эритроцитов, потому что вы производите их слишком много." И он отмечает, что предыдущие исследования макрофагов показали, что они очень важны в метастазировании рака. "Я вижу параллель между активностью макрофагов в поддержке пролиферации клеток, находящихся в стрессовых условиях – растущих опухолей и красных кровяных телец, которым необходимо расти," он говорит. "Нам кажется, что макрофаги важны для поддержки переключения между нормальным ростом и ускоренным ростом."
Слишком много железа и анемия
В исследовании Journal of Clinical Investigation исследователи из Weill Cornell и Isis Pharmaceuticals из Карлсбад, Калифорния., исследовал тонкую регуляцию железа в организме. Слишком мало железа вызывает анемию. Слишком много железа в организме приводит к токсичности для органов, например к сердечным приступам и печеночной недостаточности. Бета-талассемия и гемохроматоз – это два расстройства, при которых у людей накапливается слишком много железа в организме.
Теперь, доктор. Ривелла со своими партнерами из Isis Pharmaceuticals Dr. Бретт П. Моня и доктор. Шулин Го раскрыли набор молекул, контролирующих усвоение железа, а также выяснили, что идет не так и как потенциально исправить дефицит.
Контроль над железом регулируется, в первую очередь, гепсидином или Hamp, гормоном, секретируемым в кровоток печенью. Хэмп контролирует так называемый "железные ворота" в кишечнике белок, известный как ферропортин. Ферропортин позволяет организму усваивать железо из пищи, чтобы помочь выработке красных кровяных телец. (Железо цепляется за кислород, переносимый клетками крови.) Если уровень железа слишком высок из-за употребления богатых железом продуктов, которые потребляются, уровни Хэмпа увеличиваются, что закрывает дверь в железные ворота ферропортина, блокируя абсорбцию железа, – говорит доктор Вейл Корнелл. Карла Касу, научный сотрудник докторской. Ривеллы и один из двух ведущих авторов этого исследования с доктором. Го в Isis Pharmaceuticals.
У пациентов с бета-талассемией и гемохроматозом уровни Hamp слишком низкие, поэтому организм усваивает больше железа, чем здоровый. Гемохроматоз возникает из-за дефицита гена HFE, который контролирует гормон Хамп. "Хэмп спит. Он не просыпается, когда приходит железо, поэтому слишком много железа усваивается," говорит доктор. Ривелла. Дефект бета-талассемии возникает из-за дефекта гена глобина, который помогает вырабатывать гемоглобин. Итак, Хэмп отключен, потому что организм чувствует анемию и считает, что для производства красных кровяных телец требуется больше железа. В результате возникает перегрузка железа."
Исследователи нашли ответ на перегрузку железом при обоих заболеваниях, изучив третье заболевание, детское расстройство, при котором мутация в гене под названием Tmprss6 вызывает слишком высокий уровень Hamp, поэтому из рациона извлекается недостаточно железа. Tmprss6 поддерживает высокий уровень Hamp в детстве и подростковом возрасте, поэтому организм не может успешно использовать железо для роста.
Они рассудили, что если бы они могли создать условия мутации Tmprss6 – высокие уровни гормона Хамп и подавление использования организмом железа – у пациентов с талассемией и гемохроматозом, они могли бы вылечить эти состояния. "Если мы блокируем Tmprss6, мы увеличиваем экспрессию Hamp до нормального уровня, в результате чего железо теперь не накапливается," Доктор. Мония говорит.
Руководители исследовательских групп, д-р. Моня и доктор. Го из Isis Pharmaceuticals разработал антисмысловой препарат, блокирующий Tmprss6 "Чтобы разбудить выражение Хэмпа." Антисмысловое лекарство работает путем введения химически модифицированной, стабильной ДНК-подобной молекулы, которая нацелена конкретно на последовательность РНК, продуцируемую геном. Эта последовательность связывается с продуктом РНК природного гена, образуя двухцепочечный гибридный дуплекс РНК / ДНК. Этот дуплекс распознается ферментами в клетке, которые вызывают деградацию естественной РНК. "Когда вы разрушаете эту РНК, вы разрушаете способность Tmprss6 производить любой белок," Доктор. Мония говорит.
Оба потенциальных метода лечения предлагают новые решения для лечения старых болезней, связанных с заболеваниями крови. Им нужно провести дополнительные исследования, прежде чем их можно будет доставить в клинику, хотя антисмысловая технология может быть быстро модифицирована для ее применения на людях, – сказал доктор. Ривелла говорит.
"Эти исследования похожи на сборку кусочков сложной головоломки, которая затем предлагает вам общую картину, а также способы творческого улучшения обзора," он говорит.