Используя новый подход, объединяющий научные технологии для выявления генетических изменений, связанных с раком, исследователи обнаружили 13 генов-супрессоров опухолей, которые при мутации могут приводить к раку печени. Согласно отчету, опубликованному в журнале Cell, издании Cell Press, 13 ноября, двенадцать из этих генов никогда раньше не были связаны с раком.
" Важно понимать все генетические изменения, которые могут вызвать рак," сказал исследователь Медицинского института Говарда Хьюза Скотт Лоу из лаборатории Колд-Спринг-Харбор. "Если мы понимаем рак, мы можем лечить его лучше, изучая молекулярные причины или классифицируя рак, чтобы лучше предсказать его поведение."
Одна из проблем в выявлении тех мутаций, которые вызывают рак, заключается в том, что, по словам Лоу, рак часто представляет собой беспорядок. Другими словами, конкретный рак может содержать множество мутаций, одни из которых вызывают рак, а другие – только впереди. Тогда задача состоит в том, чтобы отсеять все изменения, обнаруженные при раке, чтобы определить те, которые функционально связаны с заболеванием.
Недавние попытки каталогизировать геном рака – все гены, которые могут играть роль в развитии рака – были стимулированы достижениями в области геномики, сказал Лоу. Но геномный подход сам по себе может идентифицировать только гены, которые статистически более часто изменяются, теряются или амплифицируются при раке, чем при отсутствии рака. Он не говорит вам, что делают эти гены.
В новом исследовании исследователи впервые определили гены, которые периодически удалялись в 100 случаях рака печени человека. Идея заключалась в том, что гены, часто теряемые при раке, вероятно, включают в себя супрессоры опухоли, которые обычно сдерживают рак. В результате было обнаружено 58 делеций, каждая из которых включает от одного до 46 генов, в общей сложности 362 гена.
Затем они идентифицировали мышиные версии 301 человеческого гена и получили так называемые короткие шпильковые РНК (shRNA), соответствующие каждому из этих генов. shRNA – это последовательность РНК, которая делает крутой поворот и может использоваться для подавления генов в процессе, известном как РНК-интерференция. Эти кшРНК использовались для подавления одного за другим связанных с раком генов в клетках-предшественниках печени, которые затем были трансплантированы обратно мышам.
У мышей, которые они изучали, уже были генетические изменения, которые, как известно, происходят при раке печени, но их самих по себе недостаточно, чтобы вызвать болезнь. Идея, по словам Лоу, заключалась в том, чтобы увидеть, какой из генов, потерянных при раке человека, может подтолкнуть этих мышей к развитию опухоли.
Их стратегия быстро привела их к 13 генам, которые, если замолчать, могут привести к раку, большинство из них совершенно новые. "Некоторые из генов имеют смысл и предлагают простые способы отслеживания," Лоу сказал. "Остальные совершенно неизвестны."
Фактически, это одно из больших преимуществ нового подхода. Он делает очень мало предположений о типах генов, которые могут играть роль в развитии рака. "Это дает возможность подключиться к новым и малоизвестным областям биологии рака, на которые мы никогда бы не обратились," он сказал.
Открытия генов уже предлагают некоторые возможные новые пути лечения рака.
Действительно, два из новых опухолевых супрессоров, которые они идентифицировали, представляют собой секретируемые белки. Это может быть хорошей новостью в практическом смысле, поскольку методы лечения, предназначенные для системной доставки этих белков, могут быть многообещающими для терапии.
" Трудно вернуть ген, но если это секретируемый белок, теоретически вы можете ввести белок обратно," он сказал. Они еще не подтвердили эту идею, но, по его словам, его команда намерена продолжить работу над этим.
По их словам, один из других обнаруженных генов под названием XPO4, который кодирует ядерный экспортный белок, может повышать чувствительность клеток к лекарствам, известным как ингибиторы SMAD3, которые сейчас проходят клинические испытания. Поскольку потеря XPO4 связана с плохой выживаемостью у пациентов с раком груди, они отметили, что агенты, нацеленные на этот путь, могут оказаться клинически важными.
Гены, которые они обнаружили, также оказались неожиданностью, сказал Лоу. Хотя большинство ученых предполагают, что при делеции области, содержащей несколько генов, будет только один ген, имеющий отношение к раку, они обнаружили несколько случаев, когда более одного гена в удаленной области могут привести к раку.
" По всей видимости, высока частота раковых генов, которые физически расположены рядом друг с другом в геноме," он сказал. Результаты также показывают, что существует очень много генов, которые могут вызывать рак. "Это может объяснить, почему рак настолько неоднороден; есть много возможных комбинаций, чтобы добраться туда."
По словам Лоу, тот же подход, примененный здесь к раку печени, может быть применен к другим формам рака, включая лейкемии, лимфомы, рак груди и некоторые виды рака мозга. Они также подозревают, что в случае рака печени можно будет найти больше.
Источник: Cell Press