Часто мутирующий ген при раке человека – это ген рейтнобластомы (RB), который контролирует мощный путь подавления опухоли. Мутации в гене отключают обширный и сложный путь RB практически во всех опухолевых клетках, что приводит к нарушениям многих клеточных функций и, в конечном итоге, провоцирует рак. Но какая из этих функций является решающей для активности гена по подавлению опухолей, остается неясным.
"Мы обнаружили, что ключевая функция RB в подавлении рака проистекает из его способности вызывать клеточное старение, стадию остановки роста, при которой клетки больше не делятся," объясняет профессор лаборатории Колд-Спринг-Харбор (CSHL) и исследователь HHMI Скотт Лоу, доктор философии.D. Результаты его команды появятся в Интернете 13 апреля в журнале Cancer Cell.
Точный способ деятельности RB было трудно выявить, потому что он является частью мультигенного семейства, которое включает в себя два других члена, которые структурно очень похожи на RB и имеют сильно перекрывающиеся функции. И все же деятельность RB представляется более важной частью противоракового арсенала клеток по сравнению с другими членами семейства RB, которые очень редко мутируют при раке человека.
Одним из клеточных процессов, контролируемых семейством RB, является клеточное старение, которое, как теперь известно, действует как барьер против рака. "Таким образом, мы предположили, что белок RB должен исключительно нацеливаться и контролировать определенные белки, связанные со старением, которые, в свою очередь, должны обеспечивать его мощную функцию подавления опухолей," объясняет Лоу.
Чтобы исследовать относительное влияние каждого члена семейства RB на старение, команда Лоу создала несколько молекул короткой шпилечной РНК (shRNA), которые специально отключают отдельные гены семейства RB при введении в клетки человека с интактными сетями RB. Затем команда включила онкоген в этих клетках, который обычно заставляет клетки перестать делиться и переходить в режим старения как часть отказоустойчивого механизма, предотвращающего рак.
Команда обнаружила, что когда отключался только RB, клетки не могли эффективно подвергаться процессу старения, вызванного онкогенами. Когда эти клетки утратили активность RB, они не могли остановить репликацию ДНК, начали бесконтрольно реплицироваться и у них развилась геномная нестабильность. "Эти аберрантные процессы, когда они усугубляются нарушениями других механизмов контроля, приводят к развитию злокачественных опухолей," говорит Агустин Чикас, доктор философии.D., докторант, работающий с доктором. Лоу и ведущий исследователь исследования.
Дальнейшие исследования показали, что ключевой мишенью RB является ген циклин E1, который, как было установлено, проявляет повышенную активность во многих опухолях человека и часто ассоциируется с плохим прогнозом у пациентов. Его нормальная функция – стимулировать репликацию ДНК во время клеточного цикла, и, следовательно, она сильно подавляется RB в стареющих клетках. Команда показала, что потеря RB освобождает циклин E1, позволяя клеткам избежать старения.
"Результаты нашей команды предполагают, что избирательное нацеливание генов репликации ДНК во время старения представляет собой одно из ключевых действий RB в подавлении опухоли," говорит Лоу.