Поиск способов противодействовать или разрушать инвазивную природу раковых клеток, называемую "метастаз," была долгосрочной целью исследователей рака. Теперь исследователи из онкологического центра Моффитта в Тампе, штат Флорида., определили интерактивный путь, который регулирует метастазы в некоторых раковых опухолях, которые могут быть уязвимы для химического воздействия, чтобы предотвратить пролиферацию раковых клеток и рост опухоли.
Продолжающееся сотрудничество исследователей из Департамента биологии опухолей и открытия лекарств Моффитта выявило потенциал для борьбы с метастатическим заболеванием за счет нарушения взаимодействия между белком-супрессором опухоли ретинобластомы (Rb) и Raf-1 (геном, потенциально способным вызывать рак) с RRD. -251, селективный химический разрушитель взаимодействия Rb-Raf-1.
Их недавнее исследование, направленное на понимание связи между Rb-Raf-1 и генами, которые, как известно, чрезмерно экспрессируются при метастатическом немелком раке легкого, было опубликовано в недавнем выпуске Cancer Research, журнала Американской ассоциации исследований рака. Эта работа с использованием модели мышей была продолжением исследования исследователей успешного нарушения RRD-251 взаимодействия Rb-Raf-1 при метастатической меланоме у подопытных мышей, исследования, опубликованного в Molecular Cancer Therapeutics в 2010 году.
"Ген Rb мутирует при различных формах рака," сказал автор исследования Шрикумар П. Chellappan, Ph.D., заведующий кафедрой биологии опухолей Моффитта и научный руководитель Национального центра функциональной геномики. "Наши более ранние исследования показали, что Raf-1 взаимодействует с Rb на ранних этапах клеточного цикла и способствует его инактивации."
Текущая работа Челлаппана и его коллег из отдела биологии опухолей Моффитта сосредоточена на понимании механизмов, с помощью которых внешние сигналы регулируют пролиферацию клеток, и того, как потеря регуляции может вызвать рак. Они активно работают с белком Rb, сигнальной молекулой Raf-1 и генами E2F, которые влияют на пролиферацию, дифференцировку и гибель клеток (апоптоз).
E2Fs, семейство генов, которые играют роль в клеточном цикле млекопитающих и могут преобразовывать нормальные клетки в свойства раковых клеток, взаимодействуют с Rb. Кроме того, E2F важны для программ развития, дифференциации и восстановления повреждений ДНК в клетках. Их предыдущие исследования показали, что опосредованное RRD-251 нарушение взаимодействия Rb-Raf-1 может ингибировать активность E2F. Теперь они показывают, что E2F регулируют матриксные металлопротеиназы (MMP), которые участвуют в метастазировании рака, а RRD-251 может предотвращать экспрессию MMP.
"Значительное количество исследований было посвящено идентификации новых E2F-регулируемых генов, но четкая роль E2F в прогрессировании рака и метастазировании не была установлена," объяснил Chellappan. "Мы обнаружили, что путь Rb-E2F способствует экспрессии многих генов, участвующих в различных аспектах рака, и что нацеливание на этот путь может бороться с метастатическим заболеванием."
Их исследование показало, что модель метастазов немелкоклеточного рака легких на мышах, подвергавшаяся лечению RRD-251, имела "значительно меньше метастазов в легкие и прилегающие области." Они пришли к выводу, что нарушение взаимодействия Rb-Raf-1 с использованием RRD-251 может ингибировать регуляторную функцию E2F как активатора промоторов генов, связанных с ростом опухоли и метастазами.
"Существует вероятность того, что E2F может косвенно регулировать метастазирование опухоли в результате активации этих генов," предложил Chellappan. "Взятые вместе, наши исследования связывают регуляторный путь клеточного цикла Rb-E2F с продвинутыми стадиями развития рака и метастазирования."
Хотя дальнейшие исследования продолжаются, их работа предполагает, что нарушение взаимодействия Rb-Raf-1 может предотвратить пролиферацию раковых клеток, рост сосудов клеток (ангиогенез), рост опухоли и метастатическую колонизацию органов.
"Этот подход кажется плодотворным средством борьбы с метастатическим заболеванием," заключил Chellappan.