Ученые говорят, что примерно в 20 процентах случаев рака прямой и эндометриальной оболочки обнаружена генетическая мутация, на которую не обратили внимания в ходе недавних обширных всесторонних поисков генов. Благодаря этому открытию измененный ген, получивший название RNF43, теперь считается одной из наиболее распространенных мутаций в двух типах рака.
В сообщении журнала Nature Genetics от 26 октября 2014 г., исследователи из Института рака Дана-Фарбер и Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда заявили, что мутировавший ген помогает контролировать важный путь передачи сигналов между клетками, Wnt, который участвует во многих формах рак. Они предполагают, что мутация RNF43 может служить биомаркером, который идентифицирует пациентов с колоректальным раком и раком эндометрия, которым могут быть полезны прецизионные противораковые препараты, нацеленные на путь Wnt, хотя в настоящее время такие лекарства не доступны.
"Опухоли, которые имеют эту мутацию, могут говорить нам, что они зависят от сигнального пути Wnt, и они будут уникально чувствительны к лекарствам, которые ингибируют этот путь," сказал Чарльз Фукс, доктор медицины, магистр здравоохранения, автор статьи и директор Центра рака желудочно-кишечного тракта в Дана-Фарбер. Он также связан с Бригамом и женской больницей и Гарвардской школой общественного здравоохранения.
На животных моделях рака было обнаружено, что опухоли, несущие мутации RNF43, чувствительны к новым ингибиторам пути Wnt, которые сейчас проходят клинические испытания на людях, по словам Мариоса Гианнакиса, доктора медицины, доктора философии, который связан с Дана-Фарбер, а также научный сотрудник Института Броуда.
Исследователи были удивлены, обнаружив мутации RNF43 в такой значительной доле колоректального и эндометриального рака, потому что они не были обнаружены в ходе недавних комплексных поисков ДНК опухоли, проведенных учеными из проекта Атлас генома рака (TGCA).
Авторы нового исследования полагают, что компьютерные алгоритмы, используемые TCGA для анализа данных секвенирования ДНК опухолей, могли интерпретировать "сигнал" мутации RNF45 как артефакт и отбросил его, так же, как легитимная электронная почта иногда попадает в фильтр нежелательной почты.
"Эти мутации происходят в повторяющихся областях генома, где часто возникают ошибки при секвенировании ДНК, поэтому алгоритм мог с большей вероятностью предположить, что мутация RNF43 была артефактом процесса секвенирования," объяснил Эран Ходис, доктор медицинских наук / докторант Гарвардской медицинской школы и Массачусетского технологического института, также связанный с Broad и Dana-Farber. Джаннакис и Ходис – соавторы нового отчета.
Другие часто мутирующие гены при колоректальном раке включают APC (73 процента), P53 (50 процентов) и KRAS (40 процентов).
Новые доказательства мутаций RNF45 впервые были получены в результате анализа образцов опухолей колоректального рака, полученных в результате двух крупных когортных исследований – исследования здоровья медсестер, в котором с 1976 года наблюдали 121 000 здоровых женщин, и последующего исследования медицинских работников. в том числе 52 000 мужчин, поступивших в 1986 г. Около 10 лет назад Фукс вместе с патологом Дана-Фарбер Шуги Огино, доктором медицины, доктором медицинских наук, начали сбор и изучение образцов опухолей желудочно-кишечного тракта, взятых у мужчин и женщин в ходе исследований, у которых развился рак. Поскольку эти образцы сопровождаются большим количеством данных об образе жизни пациентов, истории болезни и других факторах, Фукс называет эту коллекцию образцов опухолей "золотая жила."
Для нового исследования 185 образцов колоректального рака из этой коллекции были проанализированы путем секвенирования ДНК всего экзома в Институте Броуда под руководством Леви Гарравея, доктора медицины, доктора философии, который связан с Дана-Фарбер, Брод и Бригам и женщины. Больница, и является автором-корреспондентом отчета. Мутация RNF43 была выявлена у 18 человек.9 процентов колоректальных опухолей.
Этот неожиданный результат побудил исследователей повторно проанализировать 222 образца колоректального рака из проекта TCGA и обнаружить мутацию RNF43 в 17 случаях.6 процентов. Исследователи, отметив, что рак эндометрия зависит от аномальной передачи сигналов Wnt, затем повторно проанализировали 248 образцов ДНК рака эндометрия, которые ранее были проанализированы ученым TCGA. Они обнаружили поразительно похожую пропорцию – 18.1 процент – мутаций RNF43 при этих раковых заболеваниях. Ученые предсказывают, что найдут мутацию и в раке желудка, который также вызван аномальной передачей сигналов Wnt.
Авторы исследования отметили, что открытие такой значительной мутации рака, которая не была обнаружена в ходе предыдущих поисков генов, показывает, что проведение этих всеобъемлющих геномных поисков по-прежнему имеет ценность.