Недавнее исследование, опубликованное в журнале Nature Medicine, под руководством исследователей Тодда Аллена, Ph.D., профессор медицины Гарвардской медицинской школы (HMS) и руководитель группы в Институте Рэгона при MGH, Массачусетском технологическом институте и Гарварде, а также Джим Райли, доктор философии.D., профессор микробиологии Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета описывает новую иммунотерапию Dual CAR T-клетками, которая может помочь в борьбе с ВИЧ-инфекцией. Первыми авторами статьи являются Колби Мальдини, аспирант Пенсильванского университета, и Дэниел Клэйборн, доктор философии.D., научный сотрудник Института Рагона.
"Это исследование подчеркивает, как относительно простые изменения способа конструирования Т-клеток могут привести к резким изменениям их эффективности и долговечности," Райли сказал. "Это открытие имеет важное значение для использования искусственно созданных Т-клеток для борьбы с ВИЧ и раком."
Глобальная эпидемия ВИЧ затрагивает более 35 миллионов человек во всем мире. Антиретровирусная терапия (АРТ) – это ежедневное лечение, которое может контролировать, но не лечить ВИЧ-инфекцию. Однако доступ и пожизненное соблюдение режима дня является серьезным препятствием для многих людей, живущих с ВИЧ. Основным препятствием на пути к излечению от ВИЧ является вирусный резервуар, копии ВИЧ, спрятанные в геноме инфицированных клеток. Если лечение АРТ прекращается, вирус может быстро создавать новые копии самого себя, что в конечном итоге приводит к развитию СПИДа.
CAR-Т-клетки – это мощная иммунотерапия, которая в настоящее время используется при лечении рака, при которой собственные иммунные Т-клетки пациента конструируются для экспрессии химерных антигенных рецепторов (CAR). Эти CAR перепрограммируют Т-клетки для распознавания и устранения конкретных больных или инфицированных клеток, таких как раковые клетки или, возможно, ВИЧ-инфицированные клетки.
Исследовательские группы Аллена и Райли работали вместе над созданием новой ВИЧ-специфической CAR Т-клетки. Им нужно было разработать CAR Т-клетки, которые могли бы нацеливаться и быстро уничтожать ВИЧ-инфицированные клетки, выживать и воспроизводиться один раз в организме, а также противостоять заражению самим ВИЧ, поскольку основной мишенью ВИЧ являются те же самые Т-клетки.
"Используя поэтапный подход для решения каждой проблемы по мере ее возникновения, мы разработали защищенные Dual CAR Т-клетки, которые обеспечивали сильный и продолжительный ответ против ВИЧ-инфекции, будучи устойчивыми к самому вирусу," Аллен сказал.
Эта двойная CAR Т-клетка, новый тип CAR-Т-клеток, была создана путем преобразования двух CAR в одну Т-клетку. У каждого CAR был белок CD4, который позволял ему нацеливаться на ВИЧ-инфицированные клетки, и костимулирующий домен, который давал сигнал CAR T-клетке об усилении ее иммунных функций. Первый CAR содержит костимулирующий домен 4-1BB, который стимулирует пролиферацию и устойчивость клеток, а второй содержит костимулирующий домен CD28, который увеличивает его способность убивать инфицированные клетки.
Поскольку ВИЧ часто инфицирует Т-клетки, они также добавили белок под названием C34-CXCR4, разработанный в лаборатории Джеймса Хокси, доктора медицины, профессора гематологии-онкологии в Пенсильвании. C34-CXCR4 предотвращает прикрепление ВИЧ к клетке и последующее инфицирование клетки. Конечная CAR Т-клетка была долгоживущей, реплицировалась в ответ на ВИЧ-инфекцию, эффективно убивала инфицированные клетки и была частично устойчивой к ВИЧ-инфекции.
Когда защищенные Dual CAR Т-клетки были даны ВИЧ-инфицированным мышам, команда увидела более медленную репликацию ВИЧ и меньшее количество ВИЧ-инфицированных клеток, чем у необработанных животных. Они также отметили снижение количества вируса и сохранение CD4 + Т-клеток, предпочтительной мишени ВИЧ, в крови этих животных. Кроме того, когда они объединили Dual CAR T-клетки с АРТ у ВИЧ-инфицированных мышей, вирус подавлялся быстрее, что привело к меньшему резервуару вируса, чем у мышей, которых лечили только АРТ.
"Способность этих защищенных Dual CAR T-клеток снижать нагрузку на ВИЧ в различных тканях и типах клеток, включая CD4 + T-клетки с долгоживущей памятью, мы считаем, поддерживает подход к использованию CAR T-клеточной терапии в качестве нового инструмента для нацеливания на Резервуар ВИЧ на пути к функциональному излечению от ВИЧ," сказал Аллен.