Группа исследователей, возглавляемая Бригамом и женской больницей (BWH) и Институтом рака Дана-Фарбер (DFCI), обнаружила новые удивительные результаты, которые подчеркивают роль важного сигнального пути, который, как уже известно, имеет решающее значение при раке, в развитии типа 2. диабет. Их результаты, опубликованные в онлайн-выпуске журнала Nature от 17 ноября 2014 г., проливают дополнительный свет на то, как давно применяемый класс диабетических препаратов, известный как тиазолидиндионы (TZD), улучшает метаболизм глюкозы, и предполагают, что ингибиторы сигнального пути – известный как путь MEK / ERK – также может быть многообещающим при лечении диабета 2 типа.
"Было признано, что тиазолидиндионы обладают огромными преимуществами при лечении диабета 2 типа, но они также сопряжены со значительными рисками," сказал Александр С. Бэнкс, доктор философии, ведущий автор и исследователь отдела эндокринологии, диабета и гипертонии в BWH. "Вопрос в том, можем ли мы минимизировать эти побочные эффекты, слегка изменив препараты или подойдя к пути с другого направления?"
Эта гипотеза побудила Бэнкса и Брюса Шпигельмана из DFCI, доктора философии, исследователя из отдела биологии рака в Дана-Фарбер, сосредоточиться на важном молекулярном игроке, известном как CDK5. Тип фермента, известного как киназа, CDK модифицирует ключевой сайт молекулы, на которую нацелены TZD (известный как PPARγ). Чтобы лучше понять роль CDK5, Бэнкс и его коллеги создали особую линию мышей, лишенных CDK5 в жировой ткани – где PPARγ наиболее активен, а TZD, как полагают, действуют.
Вместо того, чтобы подтвердить их первоначальные подозрения относительно CDK5, результаты команды указали им совсем другое направление: их результаты показали, что была задействована еще одна ключевая киназа. В сотрудничестве с исследователями из Гарвардской медицинской школы Бэнкс, Шпигельман и их коллеги провели широкий беспристрастный поиск, чтобы определить его личность. Этот поиск в конечном итоге привел их к киназе, известной как ERK.
После подробного биохимического исследования функции ERK команда решила проверить ее роль в метаболизме глюкозы и обнаружила, что ингибиторы MEK, которые блокируют функцию ERK, значительно улучшают инсулинорезистентность на мышиных моделях диабета.
"Был разработан новый класс лекарств, направленных в первую очередь против рака, которые ингибируют действие ERK. Эти препараты, известные как ингибиторы MEK, помогают продлить жизнь пациентам с запущенными случаями меланомы," сказал Бэнкс. "Одним из наиболее интересных аспектов этой статьи является концепция, согласно которой вы можете подавить аномальную активацию ERK, наблюдаемую при диабете, с помощью этих ингибиторов MEK, разработанных для лечения рака, но в более низких и более безопасных дозах."
"Все попытки разработать новые методы лечения будут сопряжены с риском, но возможности, которые здесь есть, безусловно, заслуживают изучения в клинике," сказал Шпигельман.
Хотя предстоит еще много работы, чтобы определить, будут ли ингибиторы MEK безопасным и эффективным средством лечения диабета 2 типа, исследование Nature предлагает важное окно в молекулярной основе действия TZD. Кроме того, это предполагает, что ингибирование MEK / ERK может предложить жизнеспособный путь к минимизации нежелательных эффектов лекарств.