Исследовательская группа, охватывающая четыре континента, подробно описала противовирусные возможности OSU-03012, также известного как AR-12, препарата, который в настоящее время используется в клинических испытаниях для лечения определенных раковых опухолей. Настоящее исследование подтверждает, что AR-12 эффективен при лечении множества вирусных инфекций в лабораторных условиях и на моделях животных, включая множественные штаммы лекарственно-устойчивого ВИЧ, вируса Эбола, гриппа, эпидемического паротита и кори.
Статья была опубликована в прошлом месяце в Journal of Cell Physiology, и авторы утверждают, что необходимы новые клинические испытания противовирусного препарата.
"По сути, мы полностью выяснили, как действует препарат и почему он останавливает так много разных видов вирусов," сказал ведущий исследователь Пол Дент, Ph.D., профессор кафедры биохимии и молекулярной биологии Медицинского факультета Университета Содружества Вирджинии и кафедры передачи сигналов.
Исследование расширяет статью, опубликованную в прошлом году, демонстрирующую эффективность AR-12 в сочетании с ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа, такими как Виагра и Сиалис, в отношении GRP78, который является специфическим белком-шапероном. Задача шаперона – поддерживать ферменты и белки оболочки вируса в их правильной трехмерной форме. Если фермент или белок оболочки имеют неправильную трехмерную форму, фермент не работает, и белок оболочки не может превратиться в новый вирус.
Многие исследователи за последние 25 лет показали, что GRP78 необходим для репликации почти всех типов патогенных вирусов. Новое исследование подтверждает и расширяет ранее сделанные выводы.
Чтобы вирус мог успешно реплицироваться и захватить клетку, должны произойти две вещи: вирус должен иметь возможность создавать защитную белковую оболочку для производства "детка" вирусы, и он также должен перехватывать передачу сигналов клетки, чтобы клетка не знала, что она подвергается стрессу. Когда клетка подвергается стрессу, это может привести к процессу, называемому аутофагией, то есть к самоубийству клетки до того, как сформируются новые детские вирусы.
Исследователи отметили, что AR-12 при использовании в сочетании с некоторыми лекарствами мешает обоим этим процессам, ингибируя белки-шапероны, такие как GRP78. Когда шапероны подавлены, клетка посылает сигнал бедствия, и начинается аутофагия. Клетка начинает обрабатывать поврежденные белки оболочки вируса, которые имеют неправильную трехмерную форму, по сути поглощая белок оболочки вируса. Это предотвращает захват вируса.
В новом исследовании исследователи отметили, что широкий спектр шаперонов нацелен на AR-12, а не только на GRP78.
"Настоящий вывод: есть две большие семьи сопровождающих," сказал Дент. "Одно – это семейство HSP90, а другое – семейство HSP70, и оказалось, что препарат AR-12 способен останавливать функции обоих семейств."
Для некоторых вирусов, таких как вирус аргентинской геморрагической лихорадки Хунин, HSP90 и HSP70 были более важны для производства детского вируса, чем шаперон GRP78.
В моделях на животных AR12 удваивал выживаемость и подавлял повреждение печени, вызванное другим вирусом геморрагической лихорадки, эффективно защищало клетки от вируса Эбола и подавляло лекарственно-устойчивые штаммы ВИЧ значительно эффективнее, чем любое из одобренных противовирусных препаратов.
Ранее исследователи также подтвердили эффективность AR-12 в подавлении репродуктивных возможностей бешенства, чикунгуньи, краснухи, респираторно-синцитиального вируса, вируса Марбург, Ласса, Коксаки, аденовируса, денге, Западного Нила, желтой лихорадки и энтеровируса 71.
Одним из наиболее убедительных наблюдений было то, что AR-12 подавлял размножение множественных лекарственно-устойчивых штаммов ВИЧ1 и ВИЧ2. Дент предполагает, что добавление AR-12 к коктейлю ингибиторов протеазы пациента с ВИЧ будет не только более эффективным в борьбе с заболеванием, но и что в очень долгосрочной перспективе пациенты потенциально смогут снизить дозу ингибиторов протеазы, которые, как правило, побочных эффектов больше, чем у AR-12.