Около 40 процентов детей и до 70 процентов взрослых в стадии ремиссии острого миелогенного лейкоза (ОМЛ) будут иметь рецидивы. В последние годы врачи пришли к выводу, что это происходит из-за стволовых клеток лейкемии, бесконечно воспроизводящих раковые клетки, которые генерируют незрелые клетки крови, характерные для лейкемии, и устойчивы к типичным методам лечения рака. Теперь исследователи Детской больницы Бостона нашли возможный способ убить эти клетки и предотвратить их рецидив.
Исследование, опубликованное 26 марта в журнале Science, показывает, что стволовые клетки лейкемии не могут развиваться без определенного клеточного пути, известного как путь Wnt / бета-катенин, предполагая, что нацеливание на этот путь может предотвратить рост и развитие AML.
"Самый большой потенциал этого исследования заключается в подавлении рецидива лейкемии с помощью лекарственного средства, ингибирующего бета-катенин," говорит Скотт Армстронг, доктор медицины, доктор философии детского отделения детской гематологии / онкологии и старший автор исследования.
Инцзи Ван, доктор философии детского отделения детской гематологии / онкологии, член команды Армстронга и ведущий автор исследования, сосредоточился на бета-катенине как важном игроке в стволовых клетках лейкемии, работая с двумя разными типами ранних клеток крови. – стволовые клетки крови, которые генерируют все различные типы клеток крови, и предшественники, ограниченные гранулоцитами / макрофагами, более зрелые дифференцированные клетки, которые генерируют только определенные белые кровяные клетки. Они сделали это, активировав два гена, которые, как ранее было установлено, индуцируют ОМЛ, Hoxa9 и Meis1, а затем инъецировали клетки мышам.
Активация двух генов индуцировала ОМЛ у мышей, которым вводили стволовые клетки крови, но не у мышей, которым вводили клетки-предшественники. Генетический анализ показал, что у предшественников отсутствует активный путь бета-катенина. Хотя этот путь все еще активен в стволовых клетках крови после рождения человека, он играет жизненно важную роль только во время внутриутробного развития и полностью неактивен в более дифференцированных клетках-предшественниках. Это привело команду к мысли, что бета-катенин необходим для того, чтобы стволовые клетки лейкемии могли развиваться, процветать и вызывать лейкоз.
Чтобы проверить эту идею, исследователи ввели активную форму бета-катенина в клетки-предшественники после активации Hoxa9 и Meis1. После введения мышам эти клетки-предшественники позже вызвали лейкемию.
Исследователи также подтвердили роль бета-катенина, лечив мышей, которым они вводили лейкозные стволовые клетки, с помощью препарата индометацин, который блокирует путь бета-катенина. Тесты показали, что количество стволовых клеток лейкемии уменьшилось у мышей, получавших препарат. Индометацин также снижает количество стволовых клеток у мышей с полностью развившейся лейкемией.
У большинства маленьких детей с ОМЛ заболевание развивается в результате того, что исследователи называют гибридными белками лейкемии смешанного происхождения, которые могут активировать гены Hoxa9 и Meis1. Чтобы увидеть, влияет ли один из этих белков также на путь бета-катенина, команда обработала клетки-предшественники гибридным белком MLL-AF9 смешанного происхождения. MLL-AF9 активировал Hoxa9 и Meis1, а также путь бета-катенина, и у мышей, которым вводили эти клетки-предшественники, развился лейкоз. Но когда мышей лечили средством для деактивации пути бета-катенина in vivo, стволовые клетки лейкемии не могли расти.
Это исследование предполагает, что стволовым клеткам лейкемии для выживания необходим путь бета-катенина, и лечение, которое блокирует этот путь, может уничтожить стволовые клетки лейкемии и предотвратить рецидив у пациентов с ОМЛ.
По словам Армстронга, прежде чем эти результаты можно будет применить в клинике, необходимы более эффективные ингибиторы бета-катенина, поскольку неизвестно, можно ли давать индометацин людям с лейкемией в достаточно высоких дозах, чтобы уничтожить стволовые клетки лейкемии без токсических эффектов. Следующий шаг исследователей – определить причину, по которой стволовым клеткам лейкемии для выживания необходим путь бета-катенина.
"Любой шаг на этом пути – это потенциальная терапевтическая возможность," Армстронг говорит.