Более одной пятой всех раковых заболеваний человека содержат мутации в одном из членов комплекса ремоделирования хроматина BAF. Глубокая биохимическая и эпигеномная характеристика панели клеточных линий, всесторонне представляющая все эти мутации, позволила исследователям из Исследовательского центра молекулярной медицины CeMM Австрийской академии наук определить новые подходы к нацеливанию на мутантный рак BAF. Исследование, описывающее эти результаты, было опубликовано в журнале Nature Genetics.
Хроматин организует приблизительно два метра ДНК, присутствующих в ядре каждой клетки человека, так что, в зависимости от типа и состояния клетки, одни гены могут быть активированы, а другие подавлены. Фундаментальной организующей единицей хроматина является нуклеосома, состоящая из 146 пар оснований ДНК, обернутых вокруг октамера гистонов. Всякий раз, когда клетке необходимо адаптироваться – например, чтобы реагировать на сигналы развития или окружающей среды или на повреждение ДНК, – ей необходимо изменить доступность своей ДНК. Именно в этом и заключается функция ремоделиров хроматина, ферментов, которые используют энергию АТФ для перемещения или вытеснения нуклеосом. Комплексы ремоделирования хроматина в клетках человека бывают разных вкусов; особенно интересным комплексом является комплекс БАФ. На самом деле это не один комплекс, а много разных. До 15 сложных положений могут быть заняты белками, кодируемыми из 29 различных генов, при этом комбинаторика складывается из более чем 10 000 теоретически возможных различных комплексов.
Что делает комплекс BAF таким значимым для болезней человека, так это мутации, которые обнаруживаются в генах комплекса BAF примерно в каждом пятом раке человека. В настоящее время у нас есть лишь ограниченное представление о том, как эти мутации способствуют развитию рака. Еще более проблематично то, что у нас нет методов лечения, специально предназначенных для лечения мутантного рака BAF. Найти такие методы лечения сложно, потому что обычно генетические аберрации – это так называемые мутации потери функции. Это приводит к тому, что раковые клетки испытывают недостаток в специфическом белке субъединицы BAF, и трудно разработать лекарство против чего-то, чего нет.
Чтобы найти способы, тем не менее, воздействовать на мутантные клетки BAF, Сандре Шик, научному сотруднику лаборатории Стефана Кубичека из Исследовательского центра молекулярной медицины CeMM Австрийской академии наук, сначала потребовалось создать соответствующую клеточную модель. Поэтому она создала панель из 22 изогенных клеточных линий, которые различались только тем, что в каждой отсутствовала одна отдельная субъединица BAF. В этих клетках она впервые охарактеризовала последствия потери одной субъединицы на сложный состав, доступность хроматина и транскрипцию. "Мы определили предпочтительные конфигурации комплекса BAF, которые могут быть изменены при потере отдельных субъединиц" сказал Шик. "Кроме того, между этими субъединицами существует интенсивная перекрестная связь, так что, в зависимости от потерянного гена, другие субъединицы BAF включаются с большей или меньшей частотой." Эти данные показывают, что, хотя исходная мутация приводит к потере одной субъединицы BAF, свойства, способствующие развитию рака, могут быть обусловлены аберрантными функциями остальных комплексов BAF. И такие отклоняющиеся от нормы функции снова могут быть поддаются лечению.
Чтобы проверить, действительно ли рак-мутант BAF становится зависимым от функции оставшихся комплексов, команда продолжила систематически истощать второй член комплексов BAF в этих клетках, которые уже потеряли одну субъединицу. На основе этого большого набора данных они сосредоточились на трех новых внутрикомплексных синтетических летальных исходах: SMARCA4-ARID2, SMARCA4-ACTB и SMARCC1-SMARCC2. Обширные систематические данные о протеомике взаимодействий, доступности хроматина и изменениях транскрипции помогли объяснить молекулярный механизм этих синтетических взаимодействий. "Но еще более важным для нас было доказать, что эти новые мишени удерживаются в соответствующих линиях раковых клеток за пределами нашей клеточной модельной системы," объясняет Стефан Кубичек. И это именно то, что исследователи смогли доказать на панели из 22 различных линий раковых клеток. "Пара SMARCC1-SMARCC2 была особенно сильной и консервативной, и мы смогли показать, что линии клеток с низкими уровнями SMARCC1 чрезвычайно чувствительны к потере SMARCC2."