Ученые из Института Фрэнсиса Крика описали молекулярную структуру ключевого белка-супрессора опухолей и предоставили представление о его роли в клетках.
BRCA1 – это человеческий ген, который продуцирует одноименный белок-супрессор опухоли. Мутации в BRCA1 могут привести к 65-75% вероятности развития рака груди в течение жизни, и члены семей с высоким риском рака груди могут быть проверены на наличие мутаций в BRCA1 и связанных генах BRCA2.
Белок BRCA1 играет ключевую защитную роль в репарации ДНК и, таким образом, помогает поддерживать генетическую стабильность.
Мутации в гене BRCA1, которые приводят к недостаточному или дефектному производству белка BRCA1, будут ингибировать репарацию ДНК и привести к генетической нестабильности. Эта генетическая нестабильность увеличивает вероятность мутаций, вызывающих рак.
Белок BRCA1 функционирует во взаимодействии с тремя белковыми комплексами (BRCA1-A, BRCA1-B и BRCA1-C).
Ученые из Института Фрэнсиса Крика описали молекулярную структуру BRCA1-A и предоставили представление о его роли в деубиквитинировании, важном процессе, участвующем в модуляции репарации ДНК.
Ученые использовали ряд передовых методов, включая электронную микроскопию, масс-спектрометрию и биохимический анализ. Электронная микроскопия использовалась для определения общей формы белкового комплекса, но этого было недостаточно для точного определения местоположения отдельных молекулярных компонентов.
Затем была использована комбинация естественной масс-спектрометрии и биохимического анализа для получения дополнительной информации, необходимой для триангуляции местоположения компонентов.
В долгосрочной перспективе есть надежда, что более подробное понимание структуры и функции комплекса может помочь в разработке ингибиторов BRCA1-A и связанных комплексов, которые могут быть клинически полезными.
Стив Смердон, руководитель группы в Francis Crick и последний автор статьи, сказал: "Структура, хотя и с низким разрешением, на самом деле является первым структурным признаком любого из основных комплексов BRCA1. В некотором смысле размер и сложность несколько удивительны, поскольку реакция, которую он катализирует, относительно проста: разрыв одинарной связи между двумя связанными убиквитинами. Структура теперь предлагает, как общая архитектура может действовать для стабилизации взаимодействий с цепями убиквитина. Что еще более важно, это также показывает, как взаимодействие с самим BRCA1 может регулировать его активность."
Статья «Трехмерная архитектура основного комплекса гистон-деубиквитиназы BRCA1-A человека» опубликована в Cell Reports.