Ученые из Юты обнаружили новые функции ключевой клеточной машины, которая регулирует упаковку генов и мутирует в 20% случаев рака человека. Исследование было опубликовано в печати сегодня в журнале Molecular Cell.
Гены – это сегменты клеточной ДНК, а упаковка генов называется хроматином. Гены плотно упакованы, когда они не активированы, и затем распаковываются машинами ремоделирования хроматина, когда гены необходимо включить. Мутации в машинах, регулирующих хроматин, являются важной движущей силой рака и других заболеваний человека, поскольку мутантные регуляторы хроматина неправильно распаковывают и экспрессируют гены, что нарушает нормальный рост, идентичность и развитие клеток.
Аппараты ремоделирования хроматина были давним центром внимания Брэда Кэрнса, доктора философии.D., ведущий автор исследования, открывший первую машину ремоделирования хроматина в 1996 г. Кэрнс – ученый в Институте рака Хантсмана (HCI) и профессор и заведующий кафедрой онкологических наук в Университете штата Юта (США). Лаборатория Кэрнса работает, чтобы понять, как хроматин влияет на экспрессию генов у людей и других организмов, и предоставляет инструкции для роста, идентичности и развития клеток. Важным аспектом этой работы является лучшее понимание роли хроматина при раке и других заболеваниях.
Основным компонентом хроматина являются нуклеосомы, которые похожи на бусинки, на которые ДНК намотана как нить, что объясняет, почему хромосомы выглядят как бусинки на нитке под мощным микроскопом. Кэрнс и его коллеги хотели знать, как эти бусинки перемещаются или удаляются из ДНК, чтобы распаковать и обнажить гены. Предыдущая работа показала, что у машин ремоделирования хроматина есть моторный компонент, который управляет машиной вдоль ДНК, разрушая бусинки нуклеосом. Топливо для клеточного двигателя называется АТФ, химическое вещество, вырабатываемое клетками. При правильном регулировании двигатель обеспечивает правильную распаковку нужных генов. Однако при неправильной регуляции мотора распаковываются не те гены, что приводит к раку или неправильному развитию.
Команда Кэрнса хотела понять, как регулируется двигатель машины. "Это действительно машины: они содержат «педаль газа» и «сцепление», которые вместе контролируют, перемещает ли двигатель машину по ДНК и каким образом. В этой новой статье показано, что педаль газа и сцепление находятся прямо на двигателе, а вызывающие рак мутации локализуются в самой педали сцепления и газа, что делает двигатель гиперактивным и распаковывает гены, когда этого не должно быть." Работа показывает, как факторы в ячейке могут активировать машину, чтобы она выполняла свою работу в нужном месте и в нужное время.
Кэрнс и его коллеги использовали данные о мутациях в опухолях человека из базы данных рака COSMIC, крупнейшей в мире базы данных по геномике рака, для изучения механизма ремоделирования хроматина человека под названием BAF / PBAF. BAF / PBAF мутирует в 20% всех опухолей человека, включая рак поджелудочной железы, рак желудка и меланому. Они изучили эти человеческие мутации, используя дрожжи в качестве модельной системы. Этот анализ выявил структурный узел, который сообщает мотору, когда задействовать (сцепление) и с какой скоростью двигаться по ДНК (педаль газа), перемещать нуклеосомы и открывать гены для их активации. Примечательно, что команда обнаружила серию раковых мутаций в области концентратора, которая регулирует двигательную активность и, таким образом, обеспечивает правильное перемещение или удаление нуклеосом и правильную экспрессию генов. Эти мутации в регуляторном узле мотора создали гиперактивный и дисрегулируемый мотор, который неправильно открывает хроматин. Выводы команды проливают свет на ключевое регуляторное поведение здоровых клеток и объясняют, как набор мутаций, вызывающих рак, способствует развитию рака.