Более чем в половине всех опухолей простаты два гена – один для фактора транскрипции, называемого ERG, другой – запускаемого тестостероном гена, называемого TMPRSS2, – сливаются вместе, что приводит к избыточной экспрессии ERG. Белок TMPRSS2-ERG заставляет клетки простаты становиться злокачественными, но как именно это происходит и что с этим можно сделать, остается неясным.
В статье в Molecular Cell исследовательская группа под руководством Габриэля Сандовала, Джона Пулиса, члена института Броуд Уильяма Хана и члена института и содиректора программы эпигеномики Сигалла Кадоча (все они также из Института рака Дана-Фарбер) показала, что слитные белок участвует в акте молекулярного пиратства, заставляя клеточную машину, называемую комплексом BAF, помочь ему запустить программу экспрессии генов, которая в противном случае не работала бы в нормальных клетках простаты. Они обнаружили, что это способствует превращению клеток простаты в раковые и может предоставить новую возможность для разработки лекарств от рака простаты.
Факторы транскрипции, такие как ERG, выполняют множество задач, помогая клетке экспрессировать нужные гены в нужное время. Клетки обычно очень разборчивы в том, какие факторы транскрипции они используют, и экспрессируют определенные факторы только в определенные периоды своего развития и роста. Например, нормальные клетки простаты не производят и не используют ERG, но слияние генов TMPRSS2-ERG подталкивает эти клетки к постоянному производству фактора.
Чтобы понять последствия этой несвоевременной деятельности, команда присоединилась к нескольким сотрудникам, в том числе членам программы Broad’s Cancer Program и Proteomics Platform, чтобы выяснить, какие белки являются партнерами слитого фактора ERG в клетках рака простаты.
Вверху в итоговом списке оказались несколько членов BAF, комплекса белков, которые работают вместе, открывая плотно упакованную ДНК для транскрипции. Используя смесь клеточных линий и органоидных моделей рака простаты, команда обнаружила, что сверхэкспрессированный белок TMPRSS2-ERG перенаправляет комплексы BAF, заставляя их открывать участки ДНК клеток простаты, которые в противном случае не были бы, включая обычно неактивные гены, и заставляя клетки становиться злокачественными.
Команда также отметила, что ERG полагается на комплексы BAF для выполнения своей грязной работы; в своих экспериментах подавление членов BAF отключало генную программу, активированную TMPRSS2-ERG. Это может предоставить возможность: лекарство, которое мешает взаимодействиям BAF и TMPRSS2-ERG, по их мнению, может изменить экспрессию гена рака простаты мощным терапевтическим способом.
Это не первый случай угона комплекса БАФ, с которым столкнулась лаборатория Кадоча. Ранее они сообщили, что другой слитый белок, называемый SS18-SSX, аналогичным образом захватывает комплексы BAF при редком раке, называемом синовиальной саркомой, и что слитый белок EWS-FLI1 перенаправляет комплексы BAF в другую опухоль, называемую саркомой Юинга.