Ardelyx, Inc. объявила о публикации нового механизма действия тенапанора для лечения гиперфосфатемии или повышенного уровня фосфора в сыворотке крови в рецензируемом журнале Science Translational Medicine. Tenapanor – это ингибитор натрий / водородообменника 3 (NHE3), который в настоящее время оценивается во втором регистрационном испытании фазы 3, испытании PHREEDOM, для лечения гиперфосфатемии у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD), находящихся на диализе. Статья под названием "Ингибирование натрий-водородного обменника 3 в желудочно-кишечном тракте с помощью тенапанора снижает проницаемость параклеточного фосфата," доступен в текущем онлайн-выпуске публикации.
"Выяснение механизма тенапанора – знаковое открытие в нашей области, заставляющее нас полностью переосмыслить наше понимание транспорта и абсорбции фосфатов," сказал Джефф Блок, M.D., директор клинических исследований Denver Nephrology Research и исследователь PHREEDOM. "Практически все пациенты с ТПН имеют повышенный уровень фосфора в сыворотке крови, проблема, которая, если не лечить ее должным образом с помощью изменения диеты и назначения лекарств, может привести к увеличению заболеваемости и смертности пациентов. Сегодня наш единственный терапевтический вариант – использовать фосфатсвязывающие средства, которые неадекватны для снижения уровня фосфора в сыворотке у большинства пациентов и связаны с рядом проблем, включая низкие показатели соблюдения режима лечения из-за большого количества таблеток, которые необходимо принимать каждый день. , значительные проблемы с переносимостью и долгосрочные опасения, связанные с безопасностью наших пациентов. Я считаю, что tenapanor может изменить наш подход к лечению и предложить значительную пользу пациентам, которым абсолютно необходимы лучшие варианты."
Ученые Ardelyx в сотрудничестве с мировыми академическими экспертами установили механизм, с помощью которого тенапанор снижает всасывание фосфатов в желудочно-кишечном тракте, используя исследования in vivo на грызунах, а также технологию трансляции Ardelyx, основанную на стволовых клетках человека, под названием Ardelyx Primary Enterocyte and Colonocyte Culture System (APECCS). В прошлом в литературе описывались два пути абсорбции фосфата в кишечнике: активный трансцеллюлярный транспорт непосредственно через клетки, выстилающие кишечник, и пассивный параклеточный поток через поры плотного соединения белков между клетками. Исторически сложилось так, что наука была сосредоточена почти исключительно на пути трансцеллюлярного транспорта, где определенные белки-переносчики переносят фосфат внутрь и через клетки кишечника и в кровь. Открытия Ardelyx показывают, что абсорбция фосфата у человека на самом деле происходит главным образом через динамически регулируемый межклеточный путь. Этот путь потока фосфата ингибируется тенапанором способом, который, по-видимому, в значительной степени специфичен для фосфата, тогда как общее поглощение других ионов и крупных молекул, по-видимому, не затрагивается. Фосфатный механизм Tenapanor обусловлен его прямым действием на NHE3, который обменивает натрий из просвета кишечника на внутриклеточный протон. Ингибирование NHE3 с помощью тенапанора приводит к задержке протонов в клетке, что модулирует белки плотных контактов, снижая проницаемость для фосфата, уменьшая всасывание параклеточного фосфата. Динамическое регулирование характеристик проницаемости поры плотного соединения было обнаружено совсем недавно, и тенапанор является первым агентом, демонстрирующим эту динамическую регуляцию проницаемости параклеточного фосфата.
Новый механизм действия Tenapanor привел к значительному снижению уровня фосфора в сыворотке крови у людей, как сообщается в результатах первого клинического исследования фазы 3 Ardelyx, в котором оценивался tenapanor для лечения гиперфосфатемии у пациентов с ESRD, находящихся на диализе. Это испытание достигло своей основной конечной точки, продемонстрировав статистически значимую разницу в изменении сывороточного фосфора между объединенными пациентами, получавшими тенапанор, и пациентами, получавшими плацебо, с конца восьминедельного периода лечения до конца четырехнедельного периода рандомизированного исключения. в популяции респондентов. Тенапанор также хорошо переносился в испытании, с ограниченным количеством случаев прерывания из-за нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта в период лечения и без прекращения приема, связанного с явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта, в период рандомизированной отмены.
"Динамический механизм Tenapanor по снижению уровня фосфатов за счет модуляции плотного соединения с помощью всего двух маленьких таблеток может предложить первый в своем роде подход к лечению этой большой и растущей популяции пациентов," прокомментировал Дэвид Розенбаум, Ph.D., директор по развитию Ardelyx. "Эта важная публикация демонстрирует нашу приверженность научным инновациям, уникальное понимание биологии кишечника и химические возможности, которые позволяют нам разрабатывать и оптимизировать соединения, ограниченные кишечником. Tenapanor, если он будет одобрен, предложит совершенно новый способ лечения пациентов с ESRD, которым требуется удобное, эффективное и переносимое лекарство для управления фосфором."
Фаза 3 исследования PHREEDOM от Ardelyx набирает пациентов, и компания планирует сообщить о результатах этого регистрационного исследования в 2019 году.
О гиперфосфатемии
Фосфор, жизненно важный элемент, необходимый для большинства клеточных процессов, присутствует почти во всех продуктах западной диеты, а у людей с нормальной функцией почек избыток пищевого фосфора эффективно удаляется почками и выводится с мочой. У взрослых с функционирующими почками нормальный уровень фосфора в сыворотке составляет 2.5 к 4.5 мг / дл. При почечной недостаточности повышенный уровень фосфора становится вредным и диагностируется как гиперфосфатемия, когда уровень фосфора в сыворотке превышает 4.5 мг / дл, в соответствии с рекомендациями KDIGO1. Хотя пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН) полагаются на диализ для устранения вредных агентов, эти пациенты не могут адекватно справляться с обычным ежедневным потреблением фосфатов, и необходимо использовать другие средства управления уровнями фосфора. В дополнение к диализу, пациентам с ESRD назначают ограничительную диету с низким содержанием фосфора и в настоящее время прописывают лекарства, называемые фосфатсвязывающими, – единственные вмешательства, которые в настоящее время продаются для лечения гиперфосфатемии.