При внезапной смерти при эпилепсии люди перестают дышать без видимой причины и умирают. Теперь у группы нейробиологов из Университета Конна есть замечание относительно того, почему, как они сообщают в журнале eLife.
"У людей с эпилепсией высокий уровень смертности, но это загадочно," говорит Дэн Малки, нейробиолог из отдела физиологии и нейробиологии Университета штата Коннектикут.
Более одного из 1000 человек, страдающих эпилепсией, умирают каждый год от так называемой внезапной неожиданной смерти при эпилепсии (SUDEP). Никто не знает почему.
Обычно дается объяснение, что у пациента был приступ, который убил их. Но припадки происходят в коре головного мозга, в верхней части головного мозга, а жизненно важные процессы, такие как дыхание, полностью контролируются где-то еще: в стволе головного мозга, в самой нижней части мозга, которая соединяется со спинным мозгом. Две части мозга довольно далеко друг от друга.
"Это как если припадок в Нью-Йорке, ствол мозга в Сан-Франциско," Малки говорит.
Многие неврологи утверждают, что особенно тяжелый приступ может распространяться по мозгу от коры к стволу мозга, вызывая нарушение дыхания или сердцебиения, и именно это убивает в SUDEP. Но Малки на это не купится. Люди умирают от SUDEP без явных припадков, а у пациентов с эпилепсией могут возникать проблемы с дыханием при отсутствии припадков.
Вместо этого Малки и его коллеги, аспиранты Фу-Шань Куо и Колин Клерли, задались вопросом, есть ли генетическая основа для SUDEP. Возможно, та же генетическая мутация, которая вызывает судороги, также разрушает клетки ствола мозга, контролирующие дыхание.
Куо вырастил мышей с человеческой мутацией от тяжелой формы эпилепсии, называемой синдромом Драве. Синдром Драве вызван мутациями в гене, который формирует каналы, по которым натрий входит и выходит из клеток мозга. Если натриевые каналы не функционируют должным образом, клетки могут перевозиться перевозбужденными. Перевозбуждение одной клетки может распространяться по мозгу, как истерия по переполненному стадиону, переходя в припадок.
Ген, мутировавший при синдроме Драве, называется геном натриевого канала 1a, или Scn1a. Он считается супер-виновником эпилепсии: выявлено более 1200 различных мутаций Scn1a. Тяжесть эпилепсии, вызванной Scn1a, зависит от того, вызывает ли мутация частичную или полную потерю функции натриевых каналов. Мутация Драве находится в тяжелом конце спектра. Люди с синдромом Драве, как правило, имеют драматические судороги, усугубляемые жаркой погодой, и этот синдром очень трудно контролировать с помощью противоэпилептических препаратов. К сожалению, SUDEP – частый способ смерти людей с синдромом Драве.
Есть и несколько парадоксальная часть синдрома Драве: эта мутация Scn1a делает натриевые каналы менее активными, а не более. Вместо того, чтобы делать клетки сверхактивными, он снижает их активность. Но есть загвоздка. Эта мутация в основном затрагивает тормозящие клетки, то есть клетки, отвечающие за успокоение мозга. Они, так сказать, вышибалы стадиона. И если вышибалы спят на работе, перевозбужденные нейроны могут беспрепятственно бежать.
Чтобы понять, как это может привести к SUDEP, Куо хотел проверить две вещи: во-первых, обнаруживают ли мыши с мутацией синдрома Драве проблемы с дыханием и преждевременно умирают от SUDEP, и, во-вторых, клетки в той части ствола мозга мышей, которая контролирует дыхание было нормальным или каким-то образом нарушено мутацией.
На первый вопрос ответили быстро: у мышей с синдромом Драве были сильные припадки, которые становились более серьезными, когда мышам становилось жарко, точно так же, как у людей с синдромом Драве. Они имели тенденцию умирать очень молодыми, как и SUDEP; никто не прожил больше трех недель.
На второй вопрос потребовалось больше времени, но были первые признаки того, что Куо и Малки что-то понимают. У мышей с синдромом Драве было нарушение дыхания. Иногда они были склонны к гиповентиляции (слишком мало дышали) без видимой причины. В других случаях у них бывали длительные апноэ или паузы между вдохами. И эти мыши не дышали больше в ответ на высокий уровень углекислого газа в воздухе, как это делают люди и нормальные мыши.
"Нам было очень приятно, что наша модель отражает состояние человека," Малки говорит.
Следующим шагом было посмотреть на ствол мозга мышей и убедиться, что что-то не так.
Когда Куо сфокусировалась на той части ствола мозга, которая контролирует дыхание, она увидела, что тормозящие клетки – стадионные вышибалы ствола мозга – определенно были менее активны, чем должны были быть. Это привело к тому, что возбуждающие нейроны начали буйствовать и постоянно сообщали той части мозга, которая генерирует ритм дыхания, двигаться быстрее. Но не должно ли это приводить к учащению дыхания, а не к остановке?
Определенно что-то не так с дыхательным контуром в стволе мозга у этих мышей, но Малки и Куо не могут точно определить проблему. Так что они все еще в деле. Следующие шаги будут заключаться в том, чтобы посмотреть на мышей, которые экспрессируют мутацию Scn1a только в стволе мозга или только в коре, и посмотреть, есть ли у них проблемы. Если у мышей с мутацией в коре головного мозга, но не в стволе мозга, нет SUDEP, это будет аргументом против гипотезы “ припадок, спускающийся от коры к стволу мозга ”. Исследователи также планируют изучить другие части дыхательного контура, чтобы увидеть, не вышли ли из строя и другие части. В конце концов, они надеются определить ключевого игрока, которого можно успокоить или подтолкнуть, чтобы предотвратить нарушение дыхательной системы и, в конечном итоге, спасти жизни людей с эпилепсией.