Ученые из кампуса Флоридского кампуса Исследовательского института Скриппса (TSRI) определили молекулярную структуру фермента, поскольку он взаимодействует с несколькими белками, участвующими в результатах, которые могут влиять на нейродегенеративные заболевания и инсулинорезистентность. Рассматриваемые ферменты, которые играют решающую роль в выживании нервных клеток (нейронов), являются одной из наиболее ценных мишеней для лекарств для лечения заболеваний головного мозга, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз (БАС).
Исследование было опубликовано в Интернете перед печатью 8 ноября 2012 г. в журнале Structure.
Новое исследование раскрывает структуру класса ферментов, называемых c-jun-N-концевыми киназами (JNK), при связывании с тремя пептидами из разных семейств белков; JNK вносит важный вклад в вызванный стрессом апоптоз (гибель клеток), и несколько исследований на животных моделях показали, что ингибирование JNK защищает от нейродегенерации.
"Наши результаты имеют далеко идущие последствия для открытия новых лекарств," сказал профессор TSRI Филип ЛоГрассо, который вместе с доцентом TSRI Кендаллом Неттлзом руководил исследованием. "Знание структуры JNK, связанного с этими белками, позволит нам создавать новые субстратные конкурентные ингибиторы для этого фермента с еще большей специфичностью и, надеюсь, меньшей токсичностью."
Ученые использовали то, что они назвали анализом классов структур, рассматривая группы структур, которые выявили тонкие различия, не очевидные при взгляде на них по отдельности.
"Со структурной точки зрения эти разные белки кажутся очень похожими, но биохимия показывает, что результаты их связывания с JNK были очень разными," он сказал.
Лограссо и его коллеги отвечали за создание и решение кристаллических структур трех пептидов (JIP1, SAB и ATF-2) с помощью JNK3 с использованием метода, называемого рентгеновской кристаллографией, в то время как Неттлз занимался большей частью анализа данных.
По словам Лограссо, все три пептида обладают важными эффектами, вызывая два различных механизма ингибирования – один, когда пептид заставляет петлю активации связываться непосредственно в кармане АТФ, а другой – с аллостерическим контролем (то есть с использованием другого места на белке, чем активный сайт). Поскольку передачу сигналов JNK необходимо строго контролировать, даже небольшие изменения в ней могут изменить судьбу клетки.
"Решение кристаллических структур этих трех связанных пептидов дает нам более четкое представление о том, как мы можем заблокировать каждый из этих механизмов, связанных с гибелью и выживанием клеток," LoGrasso сказал. "Вы должны знать их структуру, чтобы знать, как с ними бороться."