Изучая редкое заболевание, известное как комплекс туберозного склероза (TSC), исследователи Детской больницы Бостона добавляют к растущему количеству доказательств того, что расстройства аутистического спектра, которым страдают от 25 до 50 процентов пациентов с TSC, возникают в результате неправильного подключения связей в развивающихся странах. мозг, что приводит к неправильному потоку информации. Это открытие также может помочь объяснить, почему у многих людей с TSC бывают судороги и интеллектуальные нарушения. Результаты были опубликованы 10 января в журнале Nature Neuroscience.
TSC вызывает доброкачественные опухоли по всему телу, включая головной мозг. Но пациенты с TSC могут иметь аутизм, эпилепсию или умственную отсталость даже при отсутствии этих новообразований. Теперь исследователи под руководством Мустафы Сахина, доктора медицины, доктора философии из Детского отделения неврологии, предоставляют доказательства того, что мутации в одном из генов, вызывающих TSC, известном как TSC2, не позволяют растущим нервным волокнам (аксонам) найти свое правильное место назначения в развивающемся мозге.
Изучая хорошо охарактеризованный путь аксонов – между сетчаткой глаза и видимой областью мозга – Сахин и его коллеги показали, что, когда нейроны мыши испытывали дефицит TSC2, их аксоны не могли приземляться в нужных местах. Дальнейшее исследование показало, что кончики аксонов, известные как "шишки," не реагировал на навигационные сигналы от группы молекул, называемых эфринами. "Обычно эфрины вызывают коллапс конусов роста в нейронах, но при туберозном склерозе аксоны не обращают внимания на эти отталкивающие сигналы, поэтому продолжайте расти," говорит Сахин, старший исследователь исследования.
Дополнительные эксперименты показали, что потеря чувствительности к сигналам эфрина является результатом активации молекулярного пути, называемого mTOR, активность которого увеличивается, когда нейроны испытывают дефицит TSC2. Отслеживание аксонов у мышей показало, что многие аксоны, происходящие из сетчатки, не отображались в ожидаемой части мозга.
Хотя в исследовании изучались только связи сетчатки с мозгом, исследователи полагают, что их результаты могут иметь общее значение для организации развивающегося мозга. Ученые предполагают, что при аутизме может быть нарушение проводки в областях мозга, участвующих в социальном познании.
"Люди начали рассматривать аутизм как синдром разобщенности в процессе развития – между разными частями мозга либо слишком много, либо слишком мало связей," говорит Сахин. "В моделях мышей мы наблюдаем изобилие связей, согласующихся с идеей о том, что аутизм может включать сенсорную перегрузку и / или отсутствие фильтрации информации."
Сахин надеется, что неправильную работу мозга можно исправить с помощью лекарств, нацеленных на молекулярные пути, которые его вызывают. Путь mTOR становится центральным для различных видов аномалий аксонов, и препараты, ингибирующие mTOR, уже одобрены FDA. Например, один из ингибиторов mTOR, рапамицин, в настоящее время используется в основном для предотвращения отторжения органов у пациентов с трансплантатами, и Сахин планирует запустить клинические испытания рапамициноподобного препарата примерно у 50 пациентов с TSC в конце этого года, чтобы выяснить, подходит ли препарат. улучшает нейропознание, аутизм и судороги.
В 2008 году Сахин и его коллеги опубликовали соответствующее исследование в журнале Genes & Разработка, показывающая, что когда TSC1 и TSC2 инактивированы, клетки мозга вырастают более одного аксона – аномальная конфигурация, которая усугубляет аномальные связи мозга. Опять-таки было показано, что участвует путь mTOR, и когда он подавлялся рапамицином, нейроны росли нормально, прорастая только один аксон.
В поддержку данных мышей было проведено исследование Сахина и его коллеги Саймона Варфилда, доктора философии, в лаборатории вычислительной радиологии Детского центра, в котором исследовали мозг 10 пациентов с TSC, у 7 из которых также был аутизм или задержка развития, и у 6 пациентов контрольной группы. Используя передовой вид МРТ-визуализации, называемый диффузионно-тензорной визуализацией, они задокументировали дезорганизованные и структурно аномальные тракты аксонов в группе TSC, особенно в областях зрительного и социального познания мозга (см. Изображение). Аксоны также были плохо миелинизированы – их жировое покрытие, которое помогает аксонам проводить электрические сигналы, было нарушено. (В других исследованиях, проведенных в сотрудничестве с Дэвидом Квятковски в Бригаме и женской больнице, у мышей нормализовали миелинизацию рапамицином.)
Сахин также изучал дополнительные гены, которые ранее были удалены или дублированы у пациентов с аутизмом, и обнаружил, что удаление некоторых из них заставляет нейроны продуцировать множественные аксоны – аномалия, которая, опять же, устраняется рапамицином.
"Многие из генов, связанных с аутизмом, могут, возможно, сходиться в нескольких общих путях, контролирующих проводку нервных клеток," говорит Сахин. "Редкие генетические нарушения, такие как TSC, дают нам важные подсказки о механизмах мозга, ведущих к расстройствам аутистического спектра. Понимание нейробиологии этих расстройств, вероятно, приведет к новым вариантам лечения не только для пациентов с TSC, но и для пациентов с другими заболеваниями нервной системы, вызванными дефектной миелинизацией и связностью, такими как аутизм, эпилепсия и умственная отсталость."