Исследователи Ludwig-Maximilians-Universitaet продемонстрировали, как нарушение регуляции эпигенетического механизма, который активен только на ранних этапах нейрогенеза, вызывает последующую гибель нервных клеток.
Генерация нейронов из стволовых клеток и клеток-предшественников – это сложный, строго регулируемый процесс, известный как нейрогенез. Исследователи под руководством профессора д-ра. Магдалена Гётц, заведующая кафедрой физиологической геномики LMU и директор Института исследования стволовых клеток в Helmholtz Zentrum München, совместно с профессором доктором доктором. Гуннар Шотта, Биомедицинский центр LMU, утверждает, что эпигенетические механизмы, которые задействуются на ранней стадии нейрогенеза, оказывают важное влияние на последующую судьбу нейронов. Эти новые открытия опубликованы в журнале Genes and Development, ведущем журнале в области биологии развития.
Чтобы выяснить значение ранних эпигенетических модификаций в развитии нервных клеток во время эмбриогенеза у мышей, Гётц и ее коллеги специально инактивировали ген Uhrf1. Известно, что этот ген контролирует ряд эпигенетических функций, включая метилирование ДНК, и активен с самых ранних стадий нейрогенеза. Метилирование определенных нуклеотидных оснований в ДНК часто служит для выключения генов.
Условный нокаут Uhrf1 в области переднего мозга привел к активации эндогенных ретровирусных элементов (ERV) в геноме, которые в противном случае подавляются метилированием. Дальнейшее исследование показало, что члены семейства ферментов Tet в значительной степени опосредуют деметилирование ERV, таким образом, по-видимому, они функционально активируются в отсутствие Uhrf1. Более того, эти ERV оставались активными не только на более поздних стадиях эмбриогенеза, но и на постнатальных стадиях, что позволяет предположить, что их активация необратима. Аберрантная и продолжающаяся активация ERV вызвала накопление ретровирусных белков в пораженных клетках и нарушение регуляции генов и путей. Это, в свою очередь, привело к прогрессирующему нарушению жизненно важных клеточных процессов и, в конечном итоге, спровоцировало массовую волну гибели клеток.
"Наши результаты показывают, что определенные ключевые факторы, такие как ген Uhrf1, которые временно активируются только в раннем нейрогенезе, могут иметь решающее влияние на судьбу клетки, которая может проявиться только через несколько недель," говорит Гётц. "Наша модельная система дает нам захватывающее представление об этих механизмах, которые также представляют большой интерес в контексте нейродегенеративных заболеваний."