Открытие «переключателя», который модифицирует ген, который, как известно, необходим для нормального развития сердца, может объяснить различия в тяжести врожденных дефектов у детей с синдромом ДиДжорджи.
Исследователи из Института Уолтера и Элизы Холл сделали открытие, исследуя развитие плода на животной модели синдрома ДиДжорджи. Синдром ДиДжорджи поражает примерно одного ребенка из 4000.
Доктор Энн Восс и доктор Тим Томас вместе с коллегами из отдела развития и рака вели исследование, опубликованное сегодня в журнале Developmental Cell.
Доктор Восс сказал, что у младенцев с синдромом ДиДжорджи есть характерная мутация ДНК на хромосоме 22 (22q11 – хромосома 22, длинная рука, полоса 11), но они демонстрируют ряд врожденных дефектов от легких до тяжелых, включая пороки сердца и аорты. "Различия в симптомах настолько заметны, что даже однояйцевые близнецы с одинаковой последовательностью ДНК могут иметь совершенно разные состояния," она сказала. "Мы предположили, что факторы окружающей среды, вероятно, были ответственны за вариации, через изменения в способе, которым генетический материал упакован в хроматин," Доктор Восс сказал.
Хроматин – это генетический материал, который включает ДНК и связанные белки, упакованные вместе в ядре клетки. Химические метки, которые находятся на хроматине, изменяют его, чтобы указать, когда и где включать или выключать гены, что существенно влияет на нормальное развитие и клеточные процессы.
Исследовательская группа обнаружила, что белок под названием MOZ, «переключатель», который участвует в модификации хроматина, является ключом к объяснению диапазона дефектов, наблюдаемых в животной модели синдрома ДиДжорджи. "MOZ – это то, что мы называем модификатором хроматина, что означает, что он отвечает за нанесение меток на хроматине, которые говорят генам включаться или выключаться," Доктор Восс сказал.
"В этом исследовании мы показали, что MOZ регулирует главный ген, называемый Tbx1, в делеции 22q11. Tbx1 отвечает за развитие сердца и дуги аорты. В моделях мышей, у которых нет гена Moz, Tbx1 не работает должным образом, и эмбрионы имеют дефекты сердца и аорты, аналогичные тем, которые наблюдаются у детей с синдромом ДиДжорджи. Мы показали, что MOZ имеет решающее значение для нормальной активности Tbx1, а уровень активности MOZ может способствовать определению серьезности дефектов у детей с синдромом ДиДжорджи," Доктор Восс сказал.
Доктор Восс сказал, что исследование также показало, что серьезность врожденных дефектов синдрома ДиДжорджи может усугубляться диетой матери, особенно если переключатель MOZ не работает должным образом. Исследовательская группа показала, что снижение активности MOZ может взаимодействовать с избытком ретиноевой кислоты (типа витамина А), что значительно увеличивает частоту и тяжесть синдрома ДиДжорджи.
"На нашей модели мышей мы увидели, что ретиноевая кислота усугубляет дефекты, наблюдаемые у мышей с мутациями в гене Moz. Фактически, у мышей, у которых была одна нормальная копия MOZ и одна мутированная копия, потомство выглядело совершенно нормальным, но если в рационе матери было много витамина А, у потомства развивался синдром, подобный ДиДжорджи. Это говорит о том, что MOZ в сочетании с диетой с высоким содержанием витамина А (ретиноевой кислоты) может в некоторых случаях играть роль в развитии синдрома ДиДжорджи.
"Это взаимодействие между модификатором хроматина MOZ, геном Tbx1 и ретиноевой кислотой в пище дает редкое представление о том, как окружающая среда и генетические мутации могут взаимодействовать на уровне хроматина, вызывая врожденные дефекты."