Новая стратегия лечения рассеянного склероза показывает многообещающие результаты у мышей

Ученые из Исследовательского института Скриппса (TSRI) определили набор соединений, которые можно использовать для лечения рассеянного склероза (РС) по-новому. В отличие от существующих методов лечения рассеянного склероза, подавляющих иммунную систему, эти соединения увеличивают популяцию клеток-предшественников, которые, в свою очередь, могут восстанавливать поврежденные при рассеянном склерозе нервные волокна.

Одно из недавно идентифицированных соединений, лекарство от болезни Паркинсона под названием бензтропин, было высокоэффективным при лечении стандартной модели рассеянного склероза у мышей, как отдельно, так и в сочетании с существующими методами лечения рассеянного склероза.

"Мы воодушевлены этими результатами и сейчас думаем о том, как разработать первоначальное клиническое испытание," сказал Люк Л. Лэрсон, доцент кафедры химии в TSRI и старший автор исследования, опубликованное в журнале Nature 9 октября 2013 г.

Лайерсон предупредил, что бензтропин является лекарством с дозозависимыми побочными эффектами, и его эффективность в безопасной дозе у пациентов с РС еще не доказана. "Людям не следует начинать использовать его не по прямому назначению для лечения рассеянного склероза," он сказал.

Новый подход

РС – это аутоиммунное заболевание головного и спинного мозга, которым в настоящее время страдают более полумиллиона человек в Северной Америке и Европе и более двух миллионов человек во всем мире. Его точные триггеры неизвестны, но некоторые инфекции и недостаток витамина D считаются факторами риска. Заболевание гораздо чаще встречается у представителей североевропейского происхождения и встречается примерно в два раза чаще у женщин, чем у мужчин.

При РС иммунные клетки, известные как Т-клетки, проникают в верхние отделы спинного и головного мозга, вызывая воспаление и, в конечном итоге, утрату изолирующего покрытия, называемого миелином, на некоторых нервных волокнах. Когда нервные волокна теряют это миелиновое покрытие, они теряют способность эффективно передавать сигналы и со временем могут начать дегенерировать. Возникающие в результате симптомы, которые обычно возникают при остановке-пуске, "рецидивирующий переводом" паттерн может включать слабость конечностей, онемение и покалывание, усталость, проблемы со зрением, невнятную речь, проблемы с памятью и депрессию, среди других проблем.

Современные методы лечения, такие как бета-интерферон, направлены на подавление иммунной атаки, приводящей к демиелинизации нервных волокон. Но они эффективны лишь частично и могут иметь серьезные побочные эффекты.

В новом исследовании Лайерсон и его коллеги решили попробовать дополнительный подход, направленный на восстановление популяции клеток-предшественников, называемых олигодендроцитами. Эти клетки обычно поддерживают миелиновые оболочки нервных волокон в хорошем состоянии и, в принципе, могут исправить эти покрытия после их повреждения РС. Но количество олигодендроцитов резко снижается при РС из-за все еще загадочной проблемы со стволовыми клетками-предшественниками, которые их продуцируют. "Клетки-предшественники олигодендроцитов (OPC) присутствуют во время прогрессирующих фаз рассеянного склероза, но по неизвестным причинам не созревают в функциональные олигодендроциты," Лэрсон сказал.

Экран из 100000 молекул

Используя сложную лабораторию скрининга малых молекул, которой TSRI управляет совместно с Калифорнийским институтом регенеративной медицины и в сотрудничестве с Калифорнийским институтом биомедицинских исследований (Calibr), Лайерсон и его команда проверили библиотеку из около 100000 различных соединений на предмет любых возможных. мощно побуждают OPC созревать или "дифференцировать."

Некоторые соединения обладают хорошей оценкой как индукторы дифференцировки OPC. Большинство из них были соединениями с неизвестной активностью, но одно, бензтропин, было хорошо охарактеризовано и действительно было одобрено FDA для лечения болезни Паркинсона. "Это было неожиданностью, и это означало, что мы могли относительно быстро продвинуться в тестировании," сказал аспирант Вишал А. Дешмук, первый автор статьи, выполнивший большинство этих экспериментов.

С помощью Брайана Р. Лоусон, старший автор статьи и доцент кафедры иммунологии в TSRI, и его коллега, научный сотрудник Вирджини Тардиф, Дешмук создали тесты на бензтропин на мышах с индуцированным РС-подобным аутоиммунным заболеванием – модель, обычно используемую для тестирования перспективных лекарств от РС.

В этих тестах бензтропин продемонстрировал мощную способность предотвращать аутоиммунное заболевание, а также был эффективен при его лечении после появления симптомов, практически исключая возможность рецидива болезни. Хотя бензтропин сам по себе работал так же хорошо, как и существующие методы лечения, он также продемонстрировал замечательную способность дополнять эти существующие методы лечения, в частности, два иммуносупрессивных лечения первой линии, интерферон-бета и финголимод.

"Добавление даже субоптимального уровня бензтропина эффективно позволило нам, например, снизить дозу финголимода на 90% – и добиться такого же модифицирующего болезнь эффекта, как и обычная доза финголимода," сказал Лоусон. "В клинических условиях такое снижение дозы может привести к значительному снижению потенциально серьезных побочных эффектов финголимода."

В ходе дальнейшего анализа исследователи подтвердили, что бензтропин работает против болезни на этой модели мышей, увеличивая популяцию зрелых олигодендроцитов, которые, в свою очередь, восстанавливают миелиновые оболочки поврежденных нервов, даже если иммунная атака продолжается. "У мышей, получавших бензтропин, не наблюдалось изменений обычных признаков воспаления, но их миелин был в основном неповрежденным, что позволяет предположить, что он, вероятно, восстанавливался так же быстро, как и разрушался," сказал Лоусон.

Известно, что бензтропин оказывает множество специфических эффектов на клетки мозга, включая блокирование активности рецепторов ацетилхолина и гистамина и повышение активности рецепторов дофамина. Но Лайерсон и его коллеги обнаружили доказательства того, что препарат стимулирует дифференцировку OPCs в основном за счет блокирования рецепторов ацетилхолина M1 или M3 на этих клетках.

Помимо организации первоначальных клинических испытаний, Лэйерсон и его команда надеются узнать больше о том, как бензтропин вызывает созревание OPC и как его молекулярная структура может быть оптимизирована для этой цели. "Мы также изучаем некоторые другие, относительно неизвестные молекулы, которые мы идентифицировали на нашем первоначальном скрининге, чтобы увидеть, имеет ли какая-либо из них лучший клинический потенциал, чем бензтропин," он сказал.

"Эта работа, как и наши предыдущие исследования гемопоэтических и мезенхимальных стволовых клеток, демонстрирует способность малых молекул контролировать стволовые клетки и клетки-предшественники способами, которые в конечном итоге могут привести к созданию нового поколения лекарств для регенеративной медицины," сказал Питер Джи. Шульц, заведующий кафедрой семьи Скриппсов, профессор кафедры химии TSRI и один из ведущих авторов исследования.

Зов тайги