Вирус простуды, созданный для атаки на наиболее распространенные и смертельные опухоли головного мозга, позволил 20 процентам пациентов с рецидивирующей глиобластомой прожить три года или дольше, сообщают исследователи из онкологического центра им. Андерсона Университета Техаса о клинических испытаниях фазы I, проведенных в больнице. Журнал клинической онкологии.
Измененный аденовирус, названный Delta-24-RGD или DNX-2401, был введен один раз непосредственно в опухоли 25 пациентов, у которых глиобластома рецидивировала после операции и других видов лечения, группы пациентов, у которой обычно средняя выживаемость составляет шесть месяцев.
"Из этих пяти выживших в течение длительного периода времени трое имели стойкие полные ответы, что впечатляет для фазы I клинического испытания глиобластомы," сказал ведущий автор Фредерик Ланг, M.D., профессор нейрохирургии. "Во многих исследованиях фазы I может быть один пациент, который чувствует себя хорошо, поэтому наш результат необычен, но мы всегда осторожны при оценке результатов с этим очень сложным заболеванием."
Токсичность была минимальной, у двух пациентов наблюдались незначительные побочные эффекты, связанные с лечением. Эскалация дозы продолжалась до максимальной концентрации вируса, которая могла быть произведена, без побочных эффектов, ограничивающих дозу. У 18 пациентов (72 процента) наблюдалось некоторое уменьшение опухоли. Средняя общая выживаемость составила 9.5 месяцев.
Визуализация пролеченных пациентов и анализ хирургически удаленных опухолей у 12 других пациентов, получавших целевой вирус перед операцией в отдельной части испытания, подтвердили как исходный механизм уничтожения опухоли, так и результирующую иммунную реакцию, которая, по мнению исследователей, стоит за длительным периодом действия вируса. термины ответы.
Вирусная атака вызывает иммунный ответ
"Мы разработали DNX-2401 для специфического заражения раковых клеток, репликации внутри этих клеток для их уничтожения и распространения от клетки к клетке разрушительной волной по всей опухоли," сказал старший автор и соавтор лекарств Хуан Фуэйо, М.D., профессор нейроонкологии. "Клиническое испытание показывает, что это происходит, как и было предсказано нашим доклиническим исследованием, а также показывает, что у некоторых пациентов вирусная инфекция сопровождалась иммунной реакцией на глиобластому, которая приводила к сильным ответам."
В трех полных ответах визуализация показала признаки воспаления и иммунной активности через месяц после лечения с последующим устойчивым уменьшением размера опухоли, пока не исчезло по крайней мере 95 процентов опухоли.
"В случае этих долгосрочных полных респондеров вирус разрушает щит опухоли от иммунного ответа, убивая клетки, создавая множественные антигенные мишени для иммунной системы," сказал соавтор Канделария Гомес-Манзано, М.D., доцент кафедры нейроонкологии. "Затем эти опухоли полностью уничтожаются."
Глиобластомы обычно не привлекают внимания иммунной системы, при этом в опухоли практически не проникают Т-клетки, белые кровяные тельца, атакующие захватчиков, и аномальные клетки.
Исследование показало, что иммунная система уничтожила вирус в течение месяца, но уменьшение опухоли у полных респондентов продолжалось в течение года или дольше. Анализ хирургически удаленных опухолей из второй части испытания показал широко распространенную гибель клеток в опухолях и инфильтрацию Т-клеток.
Исследователи отмечают, что при отсутствии обнаруживаемой опухоли, минимальных начальных побочных эффектах и отсутствии постоянного лечения другими методами с более сильными побочными эффектами, такими как лучевая и химиотерапия, качество жизни пациентов хорошее.
Однако примерно через три или четыре года у всех трех пациентов были рецидивы, которые в конечном итоге оказались фатальными. В двух случаях опухоль, которая вернулась, была глиосаркомой, существенно отличающейся от исходной глиобластомы. Все трое прожили не менее 4.Через 8 лет после лечения, у двоих из них выживаемость без прогрессирования составила 42.5 месяцев и 36.4 месяца.
"У нас есть работа в лаборатории, чтобы понять, как мы можем навсегда победить эти опухоли и распространить влияние лечения на более 80 процентов, у которых не было сильного ответа," Фуэйо сказал. Команда проводит исследования, чтобы добавить к вирусу новые факторы, которые будут стимулировать иммунный ответ.
Клинические испытания, сочетающие вирус умной бомбы с другими методами лечения для усиления реакции, открыты под руководством DNAtrix, хьюстонской компании, созданной Fueyo, Gomez-Candelaria и другими для дальнейшей разработки препарата для утверждения регулирующими органами. Фуэйо, Гомес-Канделария и доктор медицины Андерсон владеют долевым участием в DNAtrix, а также интеллектуальной собственностью, лицензированной для DNAtrix. Лэнг также является держателем патента на DNX-2401.
Эти отношения регулируются в соответствии с политикой MD Anderson в отношении конфликта интересов. План для DNAtrix можно посмотреть здесь. Исследователи MD Anderson не проводят другие клинические испытания, спонсируемые DNAtrix.
Одно открытое клиническое испытание DNAtrix объединяет DNX-2401 с ингибитором иммунных контрольных точек пембролизумабом, коммерчески известным как Keytruda, чтобы увидеть, защищает ли это сочетание и усиливает ли иммунный ответ.
Фуэйо, Гомес-Канделария и Ланг первоначально разработали онколитический вирус под названием Delta-24 RGD для избирательного проникновения в глиобластому.
Вирус, переименованный DNATrix в DNX-2401, использует тот факт, что белок ретинобластомы, который обычно защищает от вирусной инфекции, отсутствует или дефектен в опухолях головного мозга, что позволяет вирусу легче проникать в глиобластому, но не в нормальные клетки. Чтобы еще больше защитить нормальные клетки, они отключили белок E1A, который аденовирусы обычно используют для преодоления защиты ретинобластомы.