Палочкообразные шипованные белки на поверхности SARS CoV-2 – это острие пандемии COVID-19. Шипы связываются с человеческими клетками через рецептор ACE2, а затем резко меняют форму, складывая ножницы для слияния клеточной мембраны с внешней мембраной коронавируса и открывая дверь для коронавирусной инфекции. Исследование, проведенное Бостонской детской больницей, впервые зафиксировало спайковый белок в его "до" а также "после" формы.
Исследование, опубликованное 21 июля в журнале Science, также выявило некоторые неожиданные особенности белка-шипа, который также является основным белком, на который нацелены наши антитела, и белка, используемого в большинстве вакцин, которые сейчас проходят испытания на людях. Следователи во главе с Бинг Ченом, Ph.D., считают, что неожиданные особенности могут помочь SARS-CoV-2 скрыться от иммунной системы и дольше выжить в окружающей среде. Они также могут иметь значение для разработки вакцин и терапевтических средств.
Используя метод криогенной электронной микроскопии, Чен и его коллеги из Бостонского детского отделения молекулярной медицины установили структуру белка-шипа как до, так и после слияния вируса и клеточной мембраны. в "после," в состоянии после слияния белок принимает жесткую форму шпильки, свернутую внутрь себя, как они показали.
Интересно то, что они также обнаружили, что белок спайков иногда выходит за рамки своего первоначального "до" форма в "после" формируются преждевременно, без связывания вируса с рецептором ACE2.
"Мы предлагаем два пути конформационных изменений," говорит Чен. "Один из них зависит от ACE2 и позволяет вирусу проникать в клетку-хозяин. Второй – независимый от ACE2."
Механизм защиты от коронавируса?
В результате спонтанного изменения формы частицы коронавируса часто несут обе формы белка-шипа с жесткой "после" форма, немного выступающая над поверхностью вируса. Чен предполагает, что способность принимать эту альтернативную форму даже без привязки к клетке может помочь сохранить жизнеспособность SARS-CoV-2 в окружающей среде, предотвращая его разрушение, например, при приземлении на поверхность. Это может объяснить, почему вирус остается жизнеспособным на различных поверхностях от часов до дней.
"Большинство вирусов не выживают долго вне хозяина," Чен говорит. "Мы думаем, что жесткая структура этих шипов после слияния защищает вирус."
Уклонение от иммунного обнаружения
Исследователи предполагают, что наличие некоторых спайков преждевременно принимает форму после слияния может также защитить SARS-CoV-2 от нашей иммунной системы, индуцируя антитела, которые не нейтрализуют и не эффективны в сдерживании вируса. По сути, шипы после слияния могут действовать как приманки, отвлекающие иммунную систему.
Команда также была удивлена, обнаружив, что пики после слияния, похожие на пики до слияния, содержат гликаны или молекулы сахара в равномерно распределенных местах на их поверхности. Гликаны – еще одна функция, которая помогает вирусу избежать иммунного обнаружения.
Чен считает, что выводы его команды имеют значение для разработки вакцины. Он отмечает, что современные составы вакцин, которые используют спайковый белок для стимуляции иммунной системы, могут иметь различные смеси форм до и после слияния, и что это может ограничивать их защитную эффективность.
"Нам нужно подумать о том, как стабилизировать спайковый белок," он говорит. "Если белок нестабилен, вы можете индуцировать антитела, но они будут менее эффективны с точки зрения блокирования вируса. Возможны отклонения от партии к партии."
Опираясь на опыт работы с ВИЧ
Многолетние исследования Чена в области ВИЧ помогли его команде ускорить изучение SARS-CoV-2. Оба вируса известны как вирусы оболочки, и им необходимо слить свои мембраны с мембранами клеток, в которые они стремятся проникнуть. Оба используют одно и то же изменение формы с помощью механического ножа, и у обоих есть шипы протеинов на поверхности, украшенные сахаром. Наконец, разработка вакцины против ВИЧ затруднена проблемой выработки нейтрализующих антител – это тоже отвлекает иммунную систему на создание множества антител, которые не останавливают вирус.
"Я думаю, что SARS-CoV-2, вероятно, является более легкой мишенью, чем ВИЧ, но нам нужно будет увидеть," говорит Чен. "Если этот первый раунд вакцин не сработает в испытаниях Фазы 3, это новое понимание структуры спайков может помочь нам разработать более сильные вакцины."