Исследователи стремятся понять различные генетические структуры, лежащие в основе хотя бы части расстройств аутистического спектра. В случаях, когда генетический код ошибочен, произошло ли это с пациентом заново, возможно, из-за мутации или ошибки копирования, или это было унаследовано? Новое исследование, опубликованное в Американском журнале генетики человека, обнаруживает доказательства того, что часто может иметь место рецессивный наследственный генетический вклад в аутизм со значительной интеллектуальной инвалидностью.
Авторы также делают прогнозы в исследовании относительно того, как далеко в истории семьи могли возникнуть варианты, связанные с заболеванием. Это далеко.
Исследовательская группа во главе с Эриком Морроу, доцентом кафедры биологии факультета молекулярной биологии, клеточной биологии и биохимии Университета Брауна, сделала свои выводы, проанализировав ДНК более 2100 детей с аутизмом, родившихся в "симплекс" семьи, в которых ни их родители, ни братья или сестры не страдают аутизмом – набор данных Simons Foundation, известный как Simons Simplex Collection. Исследователи прочесали геномы пострадавших детей и их братьев и сестер на предмет так называемых "прогоны гомозиготности"- длинные нити ДНК, в которых генетический материал, предоставленный отцом и матерью, оказывается одинаковым.
Многие генетические нарушения являются рецессивными, что означает, что они не возникают у людей, у которых в конечном итоге будет хотя бы одна здоровая копия гена. Это может позволить вариантам, связанным с заболеванием, скрываться среди населения в течение нескольких поколений, не вызывая болезни и не выдыхаясь. Но дети с высоким "бремя гомозиготности," в которых они получили длинные прогоны одной и той же ДНК от каждого родителя, могут не получить никаких рабочих копий, поскольку и мама, и папа дали им одну и ту же ошибочную ДНК. Эти родители могли непреднамеренно совместно унаследовать эти рецессивные варианты от дальнего общего родственника, о котором ни один из родителей не знает.
Практически каждый участник исследования имел небольшие серии гомозиготности в их ДНК то здесь, то там. Например, у всех было хотя бы несколько серий гомозиготности, в сумме составляющих до миллиона букв ДНК. Это отражает некоторую степень дальнего общего происхождения в выборке родителей, которые сейчас живут в Северной Америке. Примерно одна треть родословных также имела как минимум один более крупный блок гомозиготности, измеренный как 2.5 миллионов писем. По словам авторов, родители детей с такими большими блоками имели общего предка примерно 40 поколений или 1000 лет назад.
Исследователи обнаружили, что среди более чем 500 детей в выборке с аутизмом и умственной отсталостью – IQ 70 или ниже – часто было больше случаев гомозиготности, чем у их здоровых братьев и сестер. Полученные данные свидетельствуют о том, что более вредные рецессивные генетические варианты были совместно унаследованы от каждого родителя в затронутом брате, говорят авторы, и эти варианты были получены от удаленного общего предка родителей.
По словам Морроу, исследование не обнаруживает, что ряды гомозиготности или недавнего общего происхождения являются фактором риска аутизма среди населения. Вместо этого, в рамках данной семьи, у человека с аутизмом обычно было больше серий гомозиготности, чем у здорового брата или сестры, сказал он, предполагая, что эти серии могут иметь рецессивные варианты, которые склонны к отклонению от нормы "тележка для яблок" к болезни у человека, который уже может иметь высокую степень риска.
"На самом высоком уровне важность этой статьи состоит в том, чтобы переориентировать на серию гомозиготности как на элемент генетической изменчивости, которая может способствовать восприимчивости к болезни," сказал Морроу, генетик и психиатр, который принимает пациентов с аутизмом в больнице Брэдли. "Этот новый вариант выглядит так, как будто он важен при подмножестве аутизма."
Рассечение неоднородности
Для минимального размера тиража 2.5 миллионов букв ДНК, пострадавшие братья и сестры имели 1.В 32 раза больше случаев гомозиготности, чем у их здоровых брата или сестры. Более того, вероятность быть пораженным аутизмом и иметь IQ ниже 70 увеличивалась по мере увеличения общей продолжительности длинных серий гомозиготности.
Таким образом, в статье показана связь, в которой более высокое бремя гомозиготности предсказывало более высокий риск развития аутизма с умственной отсталостью по сравнению с братом или сестрой. Исследование не обнаружило никакой связи между длительными периодами гомозиготности и риском аутистических расстройств без умственной отсталости.
"Аутизм – очень широкое, неоднородное заболевание," Морроу сказал. "С помощью геномики мы начали разделять неоднородность на более мелкие группы. Мы находим связь между сериями гомозиготности и сопутствующими интеллектуальными нарушениями и аутизмом, но не в так называемом аутизме с высоким уровнем функционирования."
Исследование также обнаружило гендерное различие. В целом девочки гораздо реже страдают аутизмом, но у них, как правило, бывают более серьезные случаи, когда они есть, сказал ведущий автор исследования Эс Гамсиз, который имеет стипендию трансляционной нейробиологии в Браун и систему здравоохранения через систему нормандского принца неврологии. Институт. Как было замечено ранее, в данных нового исследования девочек было загадочным образом много среди пациентов с умственными недостатками, и у пострадавших также было более высокое бремя серий гомозиготности по сравнению с их сестрами.
"В симплексных семьях [затронутые] самки, как правило, имеют большую гомозиготность по сравнению с их незатронутыми братьями и сестрами того же пола. Эта тенденция не наблюдалась у однополых братьев и сестер мужского пола," Гамсиз сказал. "Наше исследование представляет собой одни из первых данных, позволяющих предположить, что генетическая предрасположенность к этому расстройству может иметь некоторые отличительные особенности у девочек и при аутизме с пониженным функционированием."
Возможный биомаркер?
По словам Морроу, в своем поиске генетических объяснений конкретных расстройств аутизма исследователи сосредоточили свое внимание в основном на спонтанных мутациях и наличии слишком большого или слишком малого количества копий гена, чтобы объяснить, как аутизм возникает в семьях, не страдающих аутизмом. Следы гомозиготности кажутся еще одним местом для поиска.
Однако еще слишком рано говорить о том, что гомозиготность является клинически полезным биомаркером, сказал Морроу, но при гораздо большей работе это может оказаться полезным.
"Это захватывающая возможность," сказал Морроу, который также связан с Брауновским институтом мозговых исследований. "Это может быть на картинке, где, если у вас есть человек с аутизмом и с некоторой степенью умственной отсталости, и вы также видите, что у них много гомозиготности, то вместе вы могли бы сказать, что совокупность симптомов может помочь нам предсказать, что они были бы менее восприимчивы к традиционным методам лечения, и нам пришлось бы найти новый путь лечения."