Мутации в костных клетках могут вызывать лейкоз в соседних стволовых клетках

Мутации в костных клетках могут вызывать лейкоз в соседних стволовых клетках

Определенные мутации ДНК в костных клетках, которые поддерживают развитие крови, могут вызывать лейкоз в соседних стволовых клетках крови, обнаружили исследователи из Института рака Уиншип, Университета Эмори и Детского здравоохранения Атланты.

Многие мутации, вызывающие рак, "автономный," означает, что изменение ДНК клетки заставляет ту же самую клетку расти быстрее. Напротив, косвенный эффект соседних клеток наблюдался на мышиной модели синдрома Нунана, наследственного заболевания, которое увеличивает риск развития лейкемии.

Результаты планируется опубликовать в журнале Nature.

Эффект соседних клеток может помешать усилиям по лечению лейкозов у ​​пациентов с синдромом Нунана. Это потому, что трансплантация костного мозга может удалить раковые клетки, но не причину проблемы, что приведет к рецидиву заболевания. Тем не менее, исследователи показывают, что целый класс лекарств может ослабить эффект соседа, вызывающего рак, у мышей. Один из препаратов, маравирок, уже одобрен FDA против ВИЧ-инфекции.

Синдром Нунана часто включает в себя низкий рост, характерные черты лица, врожденные пороки сердца и проблемы с кровотечением. Это происходит от одного из 1000 до одного из 2500 человек и может быть вызвано мутациями в нескольких генах. Наиболее частая причина – мутации в гене PTPN11. По оценкам, у детей с синдромом Нунана риск развития лейкемии или других видов рака в восемь раз выше, чем у их сверстников.

"Наше исследование подчеркивает важность микросреды костного мозга," говорит Ченг-Куи Ку, доктор медицинских наук, профессор педиатрии в Медицинской школе Университета Эмори, Институте рака Уиншип и Центре рака и заболеваний крови Афлак, Детское здравоохранение Атланты. "Мы обнаружили, что связанная с заболеванием мутация, которая нарушает ниши, в которых происходит развитие стволовых клеток крови, может привести к образованию лейкемии."

Предыдущие исследования установили, что мутации в PTPN11 имеют обычный клеточно-автономный эффект на рост стволовых клеток крови. В данной статье исследователи под руководством Ку показывают, что мутации PTPN11 также влияют на мезенхимальные стволовые клетки, которые обычно питают стволовые клетки крови в определенных нишах костного мозга. Мезенхимальные стволовые клетки не могут сами стать клетками крови.

Мутации заставляют мезенхимальные стволовые клетки чрезмерно продуцировать сигнал, называемый CCL3, который привлекает иммунные клетки, называемые моноцитами, в ниши стволовых клеток крови. В результате моноциты вырабатывают воспалительные молекулы, которые стимулируют стволовые клетки крови к дифференцировке и пролиферации, что приводит к лейкозам.

"Мы определили CCL3 как потенциальную терапевтическую мишень для контроля прогрессирования лейкемии при синдроме Нунан и для улучшения терапии трансплантации стволовых клеток при лейкозах, связанных с синдромом Нунан," Цюй говорит.

Команда Ку начинала с намерения исследовать влияние мутаций PTPN11 на нервную систему. Команда разработала генно-инженерных мышей, которые изменили PTPN11 в нервных клетках, и увидела, что у всех мышей в раннем возрасте развилась увеличенная селезенка и состояние, напоминающее миелопролиферативное заболевание (слишком много моноцитов).

Оказалось, что их мыши также изменили ген PTPN11 в мезенхимальных стволовых клетках, но не в стволовых клетках крови. Миелопролиферативное заболевание у мышей с мутантом PTPN11 можно быстро вылечить с помощью трансплантации костного мозга, но оно возвращается в течение нескольких месяцев.

Исследовательская группа показала, что препараты, противодействующие CCL3, ослабляют миелопролиферативное заболевание у мутантных мышей. Один из них – маравирок, который был одобрен FDA для борьбы с ВИЧ-инфекцией, а другой – BX471, который находился в стадии разработки для лечения рассеянного склероза. Авторы предупреждают, что другие мутации синдрома Нунана в генах, помимо PTPN11, должны быть оценены на предмет их влияния на формирование лейкемии.

Зов тайги