Туберкулез – одна из 10 основных причин смерти во всем мире. Ежегодно от этого инфекционного заболевания умирает около 2 миллионов человек, и, по оценкам, 2 миллиарда человек страдают хронической инфекцией. Единственная вакцина, разработанная почти 100 лет назад, обеспечивает ограниченную защиту, и пациенты становятся все более устойчивыми к доступным лекарствам.
Несмотря на это значительное влияние на человечество, очень мало известно о том, как туберкулез развивается и распространяется в организме.
Группа исследователей из институтов Гладстона, Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) и Калифорнийского университета в Беркли использовала систематический подход, чтобы по-новому взглянуть на то, как туберкулез поражает людей. Их исследование, опубликованное в научном журнале Molecular Cell, выявило взаимодействия между туберкулезом и человеческими белками, которые могут предоставить новые подходы к борьбе с инфекцией.
"С лучшим пониманием механизмов, используемых туберкулезом для нарушения нашего иммунного ответа, мы могли бы в конечном итоге оптимизировать стратегии вакцинации, а также изучить методы лечения, дополняющие антибиотики," сказал Неван Дж. Кроган, к.D., старший научный сотрудник Института Гладстона и директор Института количественных биологических наук при UCSF.
Новый способ борьбы с туберкулезом
Туберкулез – сложное заболевание, поскольку его вызывают бактерии, состоящие из 4000 генов, по сравнению с вирусами, которые обычно имеют 10-15 генов. Во время инфекции эти гены производят около 100 белков внутри клеток человека. Но до сих пор ученые практически ничего не знали о том, что эти белки делают в организме.
Кроган вместе со своим коллегой Джеффри С. Кокс, доктор философии.D., из Калифорнийского университета в Беркли, применил подход, основанный на масс-спектрометрии, для выявления взаимодействий между белками туберкулеза и белками человека.
"Впервые такой подход был применен к туберкулезу," объяснил Кокс, профессор молекулярной и клеточной биологии и директор Центра новых и забытых болезней Калифорнийского университета в Беркли. "По сути, эта технология работает, зацепляя белки туберкулеза. Когда мы вылавливаем их из человеческих клеток, человеческие белки, к которым они прикреплены, приходят с ними, поэтому мы можем видеть, с чем они взаимодействуют."
Используя этот метод, группа ученых нацелена на 34 белка туберкулеза, очень немногие из которых были изучены ранее.
"Мы обнаружили 187 взаимодействий между белками туберкулеза и белками человека," сказал Кроган, который также является профессором клеточной и молекулярной фармакологии в UCSF. "Каждая из этих связей в конечном итоге может представлять собой мишень для лекарства – новый способ борьбы с туберкулезом."
Одно соединение реагирует как на бактериальные, так и на вирусные инфекции
После своего первоначального открытия Кроган и Кокс сосредоточили свое внимание на одной конкретной связи. Они изучили физическое взаимодействие между человеческим белком CBL и туберкулезным белком, называемым LpqN.
Они показали, что когда они удаляют белок LpqN, туберкулез также не может инфицировать клетки человека. Однако, когда белок CBL также удаляется, туберкулезная инфекция может возобновить свой регулярный рост. Это говорит о том, что CBL участвует в ограничении бактериальных инфекций.
"Интересно, что мы обнаружили, что при удалении CBL клетки также становятся более устойчивыми к вирусным инфекциям, таким как герпес," сказал Кокс. "Мы считаем, что CBL действует как переключатель для переключения между антибактериальным и противовирусным ответом в клетке. Вот почему так важно беспристрастно изучать взаимодействия между белками; никогда не знаешь, что найдешь!"
Целостный взгляд на сложные проблемы
Изучая, как белки взаимодействуют и работают вместе, ученые могут начать отображать белки на пути и находить неожиданные связи. Затем они могут сравнить белковые взаимодействия многих патогенов и выявить сходства.
С этой целью Кроган и Кокс недавно основали Инициативу по картированию патогенов хозяина с исследователями из Гладстона, UCSF, Калифорнийского университета в Беркли и Калифорнийского университета в Сан-Диего. В рамках этой инициативы они составят комплексную карту генов и белковых сетей, лежащих в основе инфекционных заболеваний, и разработают технологии, которые приведут к новым и целевым методам лечения.
Два ученых также помогли запустить программу исследования вирусов и инфекционных заболеваний BioFulcrum в Гладстоне в 2017 году. Цель этой программы – разработать терапию, ориентированную на хозяина.
"Большинство методов борьбы с инфекцией в настоящее время нацелены на вирус или бактерии," сказал Кроган. "Но вирусы и бактерии быстро мутируют и развивают устойчивость к существующим методам лечения. Вместо этого мы хотим нацелить человеческие белки-хозяева, участвующие в общих путях. Это может позволить нам разработать методы лечения, использующие один препарат для лечения нескольких патогенов."
Ученые уже определили, что пути в человеческих клетках обычно нарушаются. Например, человеческие гены, захваченные туберкулезом, представляют собой те же гены, которые мутировали при многих других болезненных состояниях, включая рак и аутизм.
Кроган добавил, "Речь идет о поиске ахиллесовой пяты клетки и ее нацеливании на борьбу со многими заболеваниями одновременно."
Бумага "Карта взаимодействия Mtb-белок-белок человека определяет переключение между антивирусным и антибактериальным ответами хозяина" был опубликован Molecular Cell 16 августа 2018 г.