Пациенты с формой прогрессирующего колоректального рака, вызванной мутированной версией гена BRAF, имеют ограниченные варианты лечения. Однако результаты многоцентрового клинического исследования показывают, что рак может реагировать на комбинацию трех целевых препаратов.
На 26-м симпозиуме EORTC-NCI-AACR по молекулярным мишеням и терапии рака в г. Барселона сегодня (пятница), что он и его коллеги в ряде разных стран исследуют ингибитор BRAF, энкорафениб, в сочетании с цетуксимабом, который ингибирует рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), с третьим препаратом, альпелисибом, который ингибирует другой препарат, или без него. канцерогенный путь, называемый PI3K, в клинических испытаниях фазы I для пациентов с распространенным BRAF-мутированным колоректальным раком.
"Среди 54 пациентов, участвовавших в исследовании по определению дозы, мы обнаружили, что опухоли уменьшились у 23% пациентов, получавших энкорафениб и цетуксимаб, и у 32% пациентов, получавших комбинацию всех трех препаратов," он скажет. "Средняя продолжительность жизни пациентов без ухудшения состояния колебалась от 16 недель для пациентов, получавших двойную терапию, до 19 недель для пациентов, получавших все три препарата. Хотя мы не сравнивали пациентов, получавших эти методы лечения, с пациентами, получающими стандартную медицинскую помощь, это время выживания без прогрессирования почти вдвое больше, чем у пациентов, которые в прошлом лечились стандартными методами лечения."
Он продолжит: "Пациенты с распространенным колоректальным раком с опухолями, несущими мутации BRAF, неизменно не реагируют на стандартные методы лечения и в конечном итоге сталкиваются с мрачным прогнозом. Кроме того, недавние усилия, направленные на использование одного агента для ингибирования BRAF при колоректальных опухолях, в значительной степени разочаровали в улучшении ответа на терапию у этих пациентов. Вдохновленные многообещающими доклиническими результатами и во избежание механизмов первичной резистентности к терапии, мы протестировали безопасность и эффективность нового подхода к лечению, объединив «трио» существующих методов лечения пациентов.
"Хотя это еще только начало и это предварительные данные, эта комбинаторная стратегия демонстрирует повышенную эффективность, увеличенную выживаемость без прогрессирования заболевания и контролируемые побочные эффекты у пациентов. Таким образом, это исследование представляет собой значительный шаг вперед в предоставлении пациентам с метастатическим колоректальным раком свежей надежды и нового терапевтического пути."
Пациенты в испытании получали энкорафениб, принимаемый перорально один раз в день, вместе со стандартной внутривенной дозой цетуксимаба (400 мг / м2 для начальной ударной дозы, затем 250 мг / м2 еженедельно). Кроме того, 28 пациентов также получали пероральную дозу алпелисиба один раз в день.
Исследователи обнаружили, что комбинация препаратов обычно хорошо переносится пациентами. Побочные эффекты двойной терапии включали утомляемость, реакцию на инфузию и низкий уровень фосфатов в крови. Добавление альпелисиба также вызывало тошноту, диарею, кожную сыпь, высокий уровень сахара в крови и повышение уровня липазы (белка, выделяемого поджелудочной железой, который помогает организму усваивать жир).
Генетический состав опухолей был проанализирован, чтобы увидеть, как он сравнивается с реакцией на лечение, наблюдаемой у пациентов. "Эта работа показала, что колоректальный рак с мутацией BRAF является разнообразным заболеванием и что задействован ряд ключевых, связанных с раком путей, включая пути PI3K и WNT," говорит профессор Табернеро. "Это может объяснить, почему препараты, нацеленные на разные пути, более эффективны при совместном применении."
В испытание продолжается набор пациентов – до 50 для каждой группы испытания – их рандомизируют на двойную или тройную комбинацию лекарств, чтобы увидеть, какая схема является наиболее многообещающей.
Профессор Жан-Шарль Сориа, председатель научного комитета симпозиума EORTC-NCI-AACR и директор проекта Site de Recherche Intégrée sur le Cancer (SIRIC) Socrate в онкологическом кампусе Густава Русси, Франция, прокомментировал: "Мутанты BRAF представляют собой генетически четко определенную подгруппу колоректального рака. У таких пациентов монотерапия ингибиторами BRAF не обладает активностью, что явно контрастирует с бесспорной активностью, наблюдаемой при мутантной меланоме BRAF или немелкоклеточном раке легкого. Здесь двойная блокада BRAF и EGFR, а также тройная блокада BRAF, EGFR и PI3K демонстрируют явную противоопухолевую активность у подавляющего большинства пациентов с уменьшением опухоли в 25-30% и стабильным заболеванием в 54-60%."