Исследователи из Университета Иллинойса в Чикагском медицинском колледже впервые показали, как активация рецептора вызывает воспаление и деградацию костей при ревматоидном артрите, и что активация этого рецептора обнаруживается на клетках в жидкости суставов, пораженных артритом. , это все, что требуется.
Их результаты, опубликованные в Интернете в Журнале иммунологии, указывают на новую терапевтическую цель – прервать порочный круг воспаления и эрозии костей при ревматоидном артрите.
Ревматоидный артрит – прогрессирующее аутоиммунное воспалительное заболевание суставов. Отек и боль, вызванные попаданием определенных клеток в суставы, являются отличительными признаками заболевания наряду с прогрессирующей потерей костной массы. Исследователи UIC показали, что процесс начинается с срабатывания одного рецептора на группе белых кровяных телец.
"TLR5 делает все," – говорит Шива Шахрара, доцент кафедры ревматологии UIC и автор-корреспондент. TLR5, или толл-подобный рецептор 5, обнаруживается на миелоидных клетках костного мозга, которые мигрируют из крови в пораженные суставы. Шахрара и ее коллеги обнаружили, что рецепторов гораздо больше на миелоидных клетках, обнаруженных в жидкости суставов у пациентов с ревматоидным артритом, по сравнению с образцами от здоровых людей.
В предыдущих исследованиях Шахрара и ее коллеги обнаружили, что активация TLR5 вызывает аномальное образование кровеносных сосудов в суставах пациентов с ревматоидным артритом. В новом исследовании они обнаружили, что рецептор также активирует мощную воспалительную молекулу, называемую TNF-альфа, которая привлекает еще больше миелоидных клеток в сустав, где они трансформируются в разрушающие кость клетки, называемые остеокластами.
В серии экспериментов исследователи обнаружили множество патологических процессов, вызванных активацией рецептора.
Когда исследователи поместили миелоидные клетки, экспрессирующие TLR5, рядом с суставной жидкостью пациентов с ревматоидным артритом, клетки мигрировали в жидкость. Но если рецептор был заблокирован антителом, миграция клеток в сторону жидкости значительно уменьшилась.
Что-то в суставной жидкости привлекает клетки с TLR5, сказал Шахрара – возможно, связывающий белок TLR5, который, скорее всего, присутствует в суставах, пораженных ревматоидным артритом.
Исследователи также обнаружили, что уровни TNF-альфа увеличиваются в суставной жидкости у пациентов с ревматоидным артритом, когда присутствовали миелоидные клетки с активированным TLR5. Пациенты с ревматоидным артритом, которые принимают препараты против TNF-альфа, имеют более низкие уровни TLR5 на их миелоидных клетках, что позволяет предположить, что существует петля положительной обратной связи между TLR5 и TNF-альфа, так что повышение в одном вызывает увеличение в другом.
"TLR5 и TNF-альфа не только регулируют друг друга, но и работают синергетически, чтобы привлечь больше миелоидных клеток в сустав, где они трансформируются в клетки, разрушающие кость," Шахрара сказал.
В модели ревматоидного артрита на мышах экспериментальные мыши, которым вводили антитело, блокирующее рецептор TLR5, значительно уменьшили отек суставов и эрозию костей по сравнению с контрольной группой. По словам исследователей, лечение антителом TLR5 может уменьшить отек за счет снижения количества миелоидных клеток, мигрирующих в суставы и становящихся остеокластами.
Основываясь на своих исследованиях на мышах, Шахрара считает, что препарат, предотвращающий активацию TLR5, может замедлить или предотвратить воспаление и эрозию костей у пациентов на поздних стадиях ревматоидного артрита.
"Когда TLR5 активируется, он запускает порочную петлю обратной связи, которая приводит к ухудшению как воспалительных, так и эрозивных свойств ревматоидного артрита," Шахрара сказал. "Рецептор является основным фактором воспаления и деградации костей. Блокирование этого рецептора может иметь важное терапевтическое значение для предотвращения отека суставов и потери костной массы у пациентов с ревматоидным артритом."