Текущие наблюдения показывают, что коронавирус SARS-CoV-2 вызывает тяжелые симптомы в основном у пожилых пациентов с хроническим заболеванием. Однако, когда двум парам ранее здоровых молодых братьев из двух семей в быстрой последовательности потребовалась искусственная вентиляция легких в отделении интенсивной терапии, врачи и исследователи из Медицинского центра Университета Радбауд были склонны считать, что генетические факторы сыграли ключевую роль в подрыве их иммунной системы. Их исследования определили, что ген TLR7 играет важную роль в иммунном ответе против SARS-CoV-2. Открытие с потенциально серьезными последствиями для понимания и, возможно, лечения COVID-19.
Во время волны пациентов с COVID-19, захлестнувшей голландские больницы в первой половине 2020 года, два молодых брата серьезно заболели вирусом SARS-CoV-2, и им потребовалась искусственная вентиляция легких в отделении интенсивной терапии. Один из них умер от последствий заражения, другой выздоровел. Тяжелое течение болезни у здоровых молодых братьев было относительно редким явлением, особенно потому, что вирус поражает в основном пожилых людей. Это наблюдение вызвало любопытство внимательного врача из отдела клинической генетики MUMC +. Она связалась со своими коллегами в Неймегене, которые затем выяснили, почему эти два молодых брата пострадали так сильно.
Генетические факторы
"В таком случае вы сразу же задаетесь вопросом, могут ли генетические факторы играть роль," говорит генетик Александр Хойшен. "Заболевание от инфекции – это всегда взаимодействие между, в данном случае, вирусом и иммунной системой человека. Может быть простым совпадением, что два брата из одной семьи так тяжело заболели. Но также возможно, что важную роль сыграла врожденная ошибка иммунной системы. Мы исследовали эту возможность вместе с нашей многопрофильной командой Radboudumc."
Одна Х-хромосома
Все гены (в совокупности называемые экзомом) обоих братьев были секвенированы, после чего исследователи просмотрели данные в поисках возможной общей причины. Кас ван дер Мад, доктор философии.D. студент и ординатор кафедры внутренних болезней: "В основном мы смотрели на гены, которые играют роль в иммунной системе. Мы знаем, что некоторые из этих генов расположены на X-хромосоме, и с двумя парами братьев затронутые гены X-хромосомы были наиболее подозрительными. У женщин две Х-хромосомы, а у мужчин – одна Y-хромосома, кроме Х-хромосомы. Следовательно, у мужчин есть только одна копия генов Х-хромосомы. Если у мужчин есть дефект в таком гене, нет второго гена, который мог бы взять на себя эту роль, как у женщин."
Идентификация гена
Этот поиск быстро выявил мутации в гене, кодирующем Toll-подобный рецептор 7, сокращенно TLR7. Существует несколько TLR-генов, которые принадлежат к семейству рецепторов, играющих важную роль в распознавании патогенов (таких как бактерии и вирусы) и активации иммунной системы. Хойшен: "В генетическом коде гена TLR7 отсутствовало несколько букв. В результате код не может быть прочитан должным образом и практически не образуется белок TLR7. Функция TLR7 до сих пор никогда не была связана с врожденной ошибкой иммунитета. Но неожиданно у нас появилось указание на то, что TLR7 необходим для защиты от этого коронавируса. Таким образом, кажется, что вирус может беспрепятственно размножаться, потому что иммунная система не получает сообщения о том, что вирус вторгся. Поскольку TLR7, который должен идентифицировать злоумышленника и впоследствии активировать защиту, практически отсутствует. Это могло быть причиной серьезности болезни у этих братьев."
Дополнительное подтверждение
Затем, совершенно неожиданно, врачи и исследователи из Radboudumc сталкиваются с еще одной парой братьев, которые серьезно заболели COVID-19. Опять же, им обоим меньше 35 лет. Оба они также находились в отделении интенсивной терапии на ИВЛ. "Тогда вопрос о роли генетики стал еще более очевидным." говорит Хойшен. "Мы также исследовали генетический код этих двух братьев, снова с помощью метода «быстрого клинического экзома». На этот раз мы не увидели ни удаления, ни потери букв, а единственную орфографическую ошибку одной буквы ДНК гена TRL7. Однако действие на ген такое же, потому что эти братья также не производят достаточного количества функционального белка TLR7. Внезапно у нас появилось четыре молодых человека с дефектом одного и того же гена, и все они серьезно заболели вирусом SARS-CoV-2."
Важная роль в защите
Ван дер Мэд и его коллеги исследовали последствия неправильного функционирования рецептора TLR7. "После активации TLR7 запускает производство так называемых интерферонов, сигнальных белков, которые необходимы для защиты от вирусных инфекций," говорит ван дер Мад. "Этот иммунный ответ, возможно, тем более важен в борьбе с вирусом SARS-CoV-2, потому что из литературы мы знаем, что у этого вируса есть приемы, позволяющие снизить выработку интерферонов иммунными клетками. Когда мы имитируем инфекцию коронавирусом, мы видим, что иммунные клетки пациентов без должным образом функционирующего TLR7 почти не реагируют, и что вырабатываются минимальные количества интерферонов. Эти тесты показывают, что вирус, кажется, имеет полную свободу действий у людей без должным образом функционирующего TLR7, потому что он [вирус] не распознается иммунной системой."
Последствия
"Из-за тяжелой болезни четырех братьев в двух семьях, настолько серьезной, что это стоило жизни одному из молодых людей, мы обнаружили это заболевание," говорит Хойшен. "Кажется, это очень специфическая аномалия, иммунодефицит, который в основном связан с этим коронавирусом. Ни один из четырех мужчин ранее не страдал иммунными заболеваниями. Впервые мы можем так сильно связать клинический феномен с TLR7."
"Это открытие не только дает нам больше информации о фундаментальных принципах работы иммунной системы, но также может иметь важные последствия для лечения тяжелобольных пациентов с COVID-19," говорит Франк ван де Вердонк, иммунолог и инфекционист. "Вещество интерферон можно назначать в качестве терапии. В настоящее время изучается, действительно ли введение интерферона при COVID-19 может помочь."