Бразильские ученые идентифицируют преобладающее присутствие усеченного варианта белка p53 в амилоидных агрегатах в клетках рака эндометрия. Такие структуры связаны с прогрессированием этой опухоли.
Открытие бразильских исследователей обещает новые перспективы в лечении рака эндометрия 2 типа, наиболее агрессивной формы одной из наиболее частых гинекологических опухолей. Используя тесты in vitro, они идентифицировали большое скопление агрегатов, образованных усеченным вариантом белка p53, названным Δ40p53. Вариант обнаружен в цитоплазме раковых клеток. Это первый случай, когда ученые наблюдали варианты p53, образующие амилоидные агрегаты в опухолевых клетках (аналогично тому, что обнаружено с мутантным целым p53).
Исследование проводили профессора Этель Гимба из Федерального университета Флуминенсе и Национального института рака и Джерсон Лима Силва из Федерального университета Рио-де-Жанейро. Результаты опубликованы в Journal of Biological Chemistry.
Р53, называемый хранителем генома человека, представляет собой белок, который обычно подавляет возникновение и рост опухолей, регулируя клеточный цикл и защищая ДНК. Однако мутации в генах, кодирующих этот белок, могут способствовать потере функции и приобретению нового поведения, пагубного для клетки. Эти генетические изменения происходят более чем в половине случаев рака во всем мире, и одним из последствий является образование агрегатов амилоида р53, что приводит к безудержному росту опухолевых клеток.
Однако не все опухоли имеют мутации в гене p53. В некоторых случаях они представляют изменения в других клеточных и генетических механизмах, связанных с этим белком, такие как его расположение в клетке или аномальное присутствие его усеченных изоформ. Эти варианты белка были известны не менее 14 лет, но ученые не знали, вносят ли они вклад в образование агрегатов белка p53. Это феномен, который бразильцы намеревались изучить.
Исследователи заметили, что в случае рака эндометрия изоформа Δ40p53 играет преобладающую роль, демонстрируя более высокие агрегационные свойства, чем полный p53 в раковых клетках. Новизной в этой недавней работе является более высокая склонность усеченной формы к сборке в скопления амилоида, особенно в цитоплазме, в отличие от мутантного полноразмерного p53, который имеет тенденцию к агрегированию в ядре. "Это показывает, что эти варианты могут модулировать состояние агрегации p53," объясняет Этель Гимба.
На основе этих результатов можно будет найти соединения, способные ингибировать образование этих агрегатов посредством специфического действия на усеченные варианты. "Одна из основных трудностей [в лечении рака] заключается в том, чтобы избавиться от этих агрегатов в качестве терапевтической стратегии", говорит Этель Гимба. "Специально удаляя агрегаты, образованные этими вариантами, мы увеличиваем шансы на изменение их неправильно свернутого агрегированного состояния, открывая дверь для тела, чтобы отбросить аберрантные клетки," добавляет исследователь.
Это может означать революцию в лечении рака эндометрия, поскольку изменения в p53 связаны со 2-м типом заболевания с высоким уровнем смертности. Это важно для прогностической оценки опухолей эндометрия. "Пациенты, у которых с самого начала развития опухолей изменился путь p53, будут иметь очень агрессивные опухоли, трудно поддающиеся лечению," подчеркивает координатор исследования.
Тесты проводились in vitro с использованием иммунофлуоресценции, кинетики светорассеяния, кругового дихроизма и просвечивающей электронной микроскопии.